INFIAMMAZIONE, SONNO E SOGNO: LA P.N.E.I. DELLA NOTTE
LA MEDICINA BIOLOGICAOTTOBRE - DICEMBRE 2007CLINICALM. CorgnaRIASSUNTOMolti anni della vita vengono trascorsi dormendo.La regolazione del sonno dipende da uncomplesso sistema di interazioni cerebroimmunitarie.La fisiopatologia PNEI evidenzia tipiche alterazioni del sonno in pazienti affetti siada patologie infiammatorie acute (APR –Acute Phase Response) che croniche comeartrite reumatoide giovanile e dell’adulto,fibromialgia, sindrome da stanchezza cronica e morbo di Sjögren; tra queste: frammentazione del sonno, risvegli frequenti,frequenti movimenti delle estremità e treni di onde . Tali alterazioni del sonno accompagnano lo stato di infiammazione cronica e, sorprendentemente, sembrano contribuire al dolore anziché essere provocate dal dolore.Secondo alcuni studi, anche l’impiego difarmaci ipnotici o antinfiammatori non steroidei, pur migliorando la sintomatologia algica soprattutto a carico delle articolazioni, la rigidità mattutina e la sonnolenza diurna, si rivela inefficace sull’alterazione delritmo del sonno.La depressione viene attualmente considerata una patologia infiammatoria: pazienti depressi mostrano una maggiore latenza di REMS ed un sonno non riparatore; d’altro canto la melatonina – l’ormonedel buio – contribuisce in modo rilevante siaalla modulazione del tono dell’umore cheall’immunoematopoiesi.Il ciclo sonno-veglia interagisce con l’assetto immunitario convergendo su un sintomo comune sia alla privazione di sonnoche all’aumentata sintesi di citochine: lastanchezza.– Alla luce dei dati attuali la nuova frontiera nella terapia P.N.E.I. delle infiammazioni acute e croniche può avvalersi della Medicina Fisiologica di Regolazione per migliorare la qualità del sonno.Secondo la Psicologia occidentale, traumiemotivi vissuti nel corso della vita possono influenzare per anni le esperienze oniriche. Sistemi di lavoro sul sogno e di consapevolezza di esso esistono da millenniin Buddismo, Taoismo, Induismo e Sufismoe in culture tradizionali dei popoli cosiddettiprimitivi di tutto il mondo. La cultura occidentale ha trascurato la dimensione onirica in favore del pensiero razionale; le radici di questa scelta vanno rintracciate nelpensiero dell’antica Grecia e dell’antica Roma. La possibilità di “sognare lucido”, possibilità che le Neuroscienze occidentali ammettono solo da qualche decennio, potrebbe rappresentare una sorta di futuri-ATTI DEL XXII CONGRESSO NAZIONALE DI OMEOPATIA,OMOTOSSICOLOGIA E MEDICINA BIOLOGICAMilano, 19 Maggio – Roma, 26 Maggio 2007 in videoconferenza con PalermoINFIAMMAZIONE, SONNOE SOGNO:LA P.N.E.I. DELLA NOTTEINFLAMMATION, SLEEP AND DREAM:THE P.N.E.I. OF THE NIGHTstica evoluzione, sorta di autoterapia psicoanalitica mirata alla consapevolezza, elaborazione e rimozione dei traumi emotivisubiti che profondamente – e a tutte le età– condizionano l’equilibrio psiconeuroimmunoendocrino. La consapevolezza delsonno e dei sogni potrebbe rappresentareuna futuristica terapia delle malattie in genere e specificamente delle patologie infiammatorie croniche.PAROLE CHIAVEAPR, INFIAMMAZIONE CRONICA, DISTURBO DEL SONNO, NETWORK MELATONINA IMMUNOEMATO-POIETICOSUMMARY: Many years in a lifetime are spentsleeping.Sleep regulation is based on complex cerebroimmune interactions.PNEI physiopathology shows sleep alterations peculiar to patients affected withboth acute (APR) and chronic inflammatorypathologies such as juvenile rheumatoidarthritis, fibromyalgia, chronic fatigue syndrome and Sjögren disease: sleep fragmentation, frequent arousals, leg restlessness, alfa delta sleep. These alterations of the sleeppattern contribute to pain and are not causedby pain.According to a number of studies, even hypnotic drugs or NSAIDs, though improving painsymptoms such as joint tenderness, morningstiffness and day time lethargy are ineffectivein correcting sleep alterations. Depression ispresently considered an inflammatory dis-ease: depressed patients show enhancedREMS latency and a non restorative sleep;melatonin (sleep hormone), on the other side,plays a key role both in mood regulation andimmune-hematopoiesis.The wake-sleep cycle interaction with the immune system converge on fatigue: a symptomwhich is common both to sleep deprivationand enhanced cytokine release.– In the light of recent data, the new frontierof acute and chronic inflammation statestreated with PNEI therapy may make use ofthe Physiological Regulating Medicine to improve sleep quality.According to western psychology, traumaticexperiences have a deep impact on dreamsfor years. Dream awareness has been pursued for thousands of years in Buddhism,Taoism, Hinduism, Sufism and in traditionalcustoms of so called primitive populationsaround the world. Western culture has overlooked the dream state preferring a more rational impact. The roots of this choice dateback to the ancient Greece and Rome. Thepossibility of “lucid dreams” which has beenadmitted also by western neurosciences inrecent years, could represent a future development almost a psychoanalytical auto therapy aimed at becoming aware of traumaticemotional experiences – influencing the psycho-neuro-immune endocrine balance atevery age – processing and removing them.Sleep and dream awareness could thereforerepresent the ultimate therapy of disease ingeneral and of chronic inflammatory states inparticular.KEY WORDS: APR, CHRONIC INFLAMMATION, SLEEP DISORDER, MELATONIN IMMUNE-HEMATO-POIETIC NETWORK67
LA MEDICINA BIOLOGICAOTTOBRE - DICEMBRE 2007IL SONNOIl sonno è un complesso processo neurologico, essenziale per la sopravvivenza degli animali a sangue caldo.Si calcola che circa 27 anni di una vita media vengano trascorsi dormendo.Tuttavia la funzione del sonno rimaneignota. Lo studio delle modificazioni delsonno in corso di infezioni ed altri statiinfiammatori ha rivelato interazioni difondamentale importanza tra SistemaImmunitario e cervello. Evidenze clinico-sperimentali suggerirebbero che glistessi mediatori del Sistema Immunitarioregolano il sonno fisiologico e contribuiscono alle modificazioni del sonnotipiche delle patologie infiammatorie.Il sonno si associa a modificazioni siacerebrali che corporee, tra cui: ridottarisposta agli stimoli, ridotta attività motoria, modificazioni metaboliche, dellafrequenza cardiaca e respiratoria, sintesi ormonale, attività elettrica cerebrale,neuronale e mentale.Il sonno viene studiato nei mammiferisoprattutto attraverso l’elettroencefalogramma – EEG, l’elettromiogramma– EMG, l’elettroculogramma – EOG e latemperatura cerebrale e corporea (FIG. 1).Vi sono due tipi di sonno nei mammiferi e negli uccelli: il sonno REM (REMS)e il sonno non REM (NREMS).Il NREMS o sincronizzato si caratterizza per presenza di onde lente 4-5Hzdi ampiezza elevata, riduzione dellatemperatura cerebrale e corporea, ridotta attività muscolare. La quantità diNREMS aumenta dopo eccessiva assunzione di cibo, privazione di sonno oin corso di infezione.E’ una condizione di risparmio energetico e di raffreddamento cerebrale.Il REMS si caratterizza per atonia muscolare, onde EEG rapide e di ridottaampiezza, aumento della temperaturacerebrale e corporea, movimenti rapididegli occhi; occupa il 25% del totaledel sonno.Il NREMS negli esseri umani può essere suddiviso in ulteriori stadi: stadio 1FIG. 1Metodi di studiodel sonno.EEGEMGEOGBRAIN TEMP.BODY TEMP.FIG. 2NREMS nell’uomo.NELL’UOMONREMS PUO’ ESSERE SUDDIVISOIN ULTERIORI STADI:STADIO 1 - INIZIO DEL SONNOSTADIO 2 - COMPARSA DEI FUSISTADIO 3 - 4 SWS O SONNO68 o inizio del sonno; stadio 2 con comparsa dei fusi sigma che sottolineano l’isolamento della corteccia dall’ambiente esterno; stadi 3 e 4 generalmente definiti sonno a onde lente (SWS) o sonno delta (FIG. 2).La prima conseguenza della privazionedi sonno è l’allungamento della sogliadel risveglio ed aumento degli stadi 3 e4 del sonno ad onde lente.L’omeostasi del sonno si rivela assaicomplessa. Ad essa contribuiscono vari fattori: temperatura, cibo, regolazione termica, risposta immunitaria, sistema dello stress, apprendimento e memoria (FIG. 3). Lo stesso concetto diomeostasi del sonno enfatizza la “qualità” delle precedenti ore di veglia suisuccessivi stati del sonno.SONNO E PATOLOGIEINFIAMMATORIEMolte alterazioni del sonno sono staterilevate nel corso di patologie infiammatorie croniche. Tra le più studiate:artrite reumatoide, sindrome da stanchezza cronica e fibromialgia.Gli individui affetti da artrite reumatoide evidenziano (FIG. 4):– frammentazione del sonno– risvegli frequenti– frequenti movimenti delle estremità– sonno alfa delta (rappresenta la ripetuta interruzione del sonno deltada parte di treni di onde alfa)– rigidità mattutina– sonnolenza nel corso della giornata– dolore articolare.Quanto più evidenti sono le alterazioni del pattern del sonno tanto più gravii fenomeni di rigidità mattutina, dolore ed iperestesia articolare.Alterazioni analoghe del sonno si rilevano nella sindrome da stanchezza cronica e nella fibromialgia. Gli individuiaffetti presentano: astenia, stato depressivo, deficit cognitivi, fibrosità marcatatipica della fibromialgia con possibilecoesistenza di febbre e artralgie, fenomeni di apnea nel sonno, sonno alfadelta, alterazione circadiana della sintesi di melatonina e della temperaturacorporea. Anche la patologia depressi-
LA MEDICINA BIOLOGICAva – tipicamente considerata di naturainfiammatoria – si associa a modificazioni del sonno, tra cui maggiore latenza al sonno e maggiore percentuale disonno REM nella prima fase della notte.Queste considerazioni giustificano ladefinizione di CICLO IMMUNO-SONNO/VEGLIA.La stanchezza si rivela il sintomo comune sia alla privazione di sonno cheall’aumento della sintesi di citochinecaratteristica delle patologie infiammatorie.Si fa strada un’interessantissima interpretazione fisiopatologica dei disturbi del sonno che caratterizzano glistati infiammatori; i disturbi del sonno non sarebbero causati dal dolorebensì, contribuirebbero ad esacerbare il dolore.La risposta infiammatoria acuta (APR- Acute Phase Response ) – nota anchecome Sickness Behaviour – si rivelaessere una sindrome comportamentale, ematologica, endocrina e biochimica.In particolare, il paziente è mutacico,febbrile, non desidera alimentarsi e dorme molto. Aumenta il NREMS mentreil REMS è notevolmente ridotto.OMEOSTASI DEL SONNO:FIG. 3Omeostasi delTEMPERATURAsonno.CIBOREGOLAZIONE TERMICARISPOSTA IMMUNITARIASTRESSAPPRENDIMENTOMEMORIAIl pattern EEG del sonno ad onde lenteevidenzia onde di maggiore ampiezzache rivelano l’aumento della profondità del sonno.Le alterazioni del sonno sono state studiate nelle infezioni acute virali, batteriche e micotiche.Sono stati caratterizzati alcuni fattorimicrobici, descritti di seguito, che stimolano la liberazione di citochine dacui derivano i disturbi di regolazionedel sonno.Una prima ipotesi sulla relazione traprodotti microbici e sonno è stata formulata grazie all’isolamento di un fattore del sonno nelle urine umane. Talefattore è molto simile ai peptidoglicaniARTRITE REUMATOIDEED ALTERAZIONI DEL SONNO– FRAMMENTAZIONE DEL SONNO– RISVEGLI FREQUENTI– FREQUENTI MOVIMENTI DELLE ESTREMITA’– SLEEP PATTERN (NO REM INTERROMPE IL SONNO )– RIGIDITA’ MATTUTINA– SONNOLENZA NEL CORSO DELLA GIORNATA– DOLORE ARTICOLAREI PAZIENTI CONMAGGIORI ALTERAZIONIDEL PATTERN DELSONNO PRESENTANORIGIDITA’ MATTUTINA,DOLORE EDIPERESTESIA ARTICOLAREOTTOBRE - DICEMBRE 2007della parete cellulare batterica (presentinel 90% dei Gram e nel 5-20% deiGram-). Studi successivi hanno dimostrato che la componente attiva è un glicopeptide composto da acido N acetilmuramico e il dipeptide L alanina-D alanina, noto anche come MDP (MuramicAcid Dipeptide).Un altro componente della parete cellulare batterica, ampiamente studiato inrapporto al sonno, è il lipopolisaccaride (LPS) presente nell’endotossina deibatteri Gram-. Il polisaccaride terminale determina la specificità antigenicadel batterio mentre il lipide fosforilatocomplesso (lipide A) presente all’estremità opposta della molecola è responsabile della tossicità dell’endotossina.LPS e lipidi A sono pirogenici e sonnogenici. Molti derivati peptidoglicanicisono pirogenici e sonnogenici.E’ dimostrato che le differenze strutturali del DNA batterico sono riconosciute dal Sistema Immunitario con produzione di citochine.I mammiferi sono costantemente esposti a prodotti batterici, anche derivantidalla flora endogena. In particolare,l’acido muramico viene liberato daimacrofagi in ambiente extracellulare.E’ stata, pertanto, avanzata l’ipotesiche la risposta immunitaria ai prodottibatterici svolga un ruolo importantenel determinare la temperatura e lemodificazioni del sonno.FIG. 4Alterazioni del sonno nell’artrite reumatoide.69
LA MEDICINA BIOLOGICAOTTOBRE - DICEMBRE 2007involte nella regolazione del sonno.I NFKB promuovono la liberazione diNO (la cui concentrazione aumenta incorso di infiammazione e partecipa alla regolazione del NREMS) ed attivanoenzimi che bloccano la sintesi proteicavirale.llosoo cacorpIl sonno è regolato da una doppia retedi segnali: neurale e umorale.La regolazione umorale del sonno implica prodotti del Sistema Immunitario.cervellettomesencefaloARASponteLA FORMAZIONE RETICOLARE DEL TRONCO ENCEFALICO OSPITADUE SISTEMI CRUCIALI NEL DETERMINISMO DI VEGLIA E SONNO:ESPRIME SISTEMI SINCRONIZZANTI (SEROTONINA, ADRENALINA)E DESINCRONIZZANTI (ACETILCOLINA)Molte sostanze che regolano il sonno(SRSs - Sleep Regulating Substances)svolgono compiti precisi in ambito immunitario. Tra queste: IL-1 , TNF ,GHRH e Adenosina aumentano la durata di NREMS mentre prolattina e VIPsvolgono un ruolo di stimolazione delsonno REM.FIG. 5Formazione reticolare del tronco encefalico.Per quanto riguarda i funghi, alcunicomponenti polisaccaridici della parete cellulare, in particolare glicani emannani, agiscono da immunomodulatori. Anche le pareti cellulari fungine sono resistenti agli enzimi e stimolanol’infiammazione.Infine, per quanto riguarda i virus, questi mancano di componenti strutturalichimiche in grado di stimolare la sintesi di citochine. Tuttavia, i virus producono RNA ds (double stranded) ingrado di indurre citochine come i componenti delle pareti cellulari batteriche. L’RNA ds può derivare dalla replicazione virale (RNA virus) o esseregenomico (Reovirus) o costituire unastruttura secondaria di mRNA di tutti i virus. L’RNA ds, oltre ad indurrecitochine, attiva enzimi cellulari chesopprimono la sintesi proteica virale e limitano la replicazione viralestessa.Un elemento comune sia ai virus che adaltri microbi è l’attivazione di fattori ditrascrizione proinfiammatori come ilfattore nucleare Kappa B (NFKB) nei fagociti.Il modello attuale di attivazione dell’APR implica, in conclusione, la libe-70razione di fattori di provenienza microbica che resistono alla degradazione daparte dei fagociti e stimolano la sintesidi citochine proinfiammatorie mediante l’attivazione di fattori di trascrizioneimmunoregolatori. Le citochine cosìprodotte, entrano nel sangue o nella linfa, ed agiscono sul cervello attraversando la barriera ematoencefalica attraverso specifiche proteine vettrici, o su zone del cervello in cui la barriera ematoencefalica è assente o localmenteesaltando l’attività afferente vagale.NFKB è una proteina che si lega al DNAed è di tipo enhancer (stimolante).In particolare, i geni che codificano perIL-1, TNF e NGF hanno siti di legameper NFKB. Le citochine, a propria volta,stimolano l’attivazione del NFKB formando un loop che tende ad automantenersi. Molte sostanze ipnoinibenti sono in grado di inibire il circuito. Tra queste IL-10, IL-4, MSH.IL-1, TNF e altre sostanze sonnogeniche come NGF attivano – cioè traslocano – nel nucleo il fattore NFKB soprattutto nel corso di privazione delsonno e durante il giorno. Similmente,NFKB promuove la sintesi di COX-2 eprostaglandine D2 a propria volta co-L’associazione tra sonno e asse somatotropico è dimostrata dall’evidenza delpicco di GH dopo il primo periodo diSWS profondo.Nell’uomo, le alterazioni del sonno siassociano a modificazioni della sintesidi GH. La liberazione di GH viene, infatti, soppressa nel corso della privazione di sonno. La somministrazione centrale o sistemica di GHRH aumenta ladurata di NREMS in molte specie inclusi ratto, coniglio e uomo.Globalmente, la liberazione di GH aumenta nel corso di infezione ed è indotta da TNF e IL-1. GH, TNF e IL-1 aumentano la lunghezza del NREMS.I livelli circolanti di Adenosina aumentano nel corso della veglia.Si ipotizza che i livelli aumentati di Adenosina derivanti da maggior consumoenergetico nelle ore di veglia possanofornire un segnale di feedback in gradodi innescare il sonno. Gli effetti ipnoinibenti della caffeina, che blocca i recettori dell’Adenosina, in particolare irecettori A1 e A2a, sono di quotidianaevidenza e confermati sperimentalmente. Nell’uomo, 100 mg di caffeinaassunti la sera prolungano la latenza delsonno, ne riducono l’efficacia, lo stadio4 NREMS e SWA (EEG).Duecento mg di caffeina al mattinohanno effetti simili sul sonno della not-
LA MEDICINA BIOLOGICAEvidenze sperimentali attribuirebberoalla prolattina e al VIP un’azione REMSstimolante.Gli effetti della privazione di sonno costituiscono una vera catastrofe immunitaria.Tra gli effetti maggiormente studiati:– aumento della sintesi linfocitaria diDNA– alterazione dei meccanismi di fagocitosi– alterazione della risposta a mitogeni– riduzione della risposta NK attivacontro virus e cellule tumorali– aumentata attività TNF– aumentata attività IL-1 – disturbi dell’attenzione, del sonno edella memoria.La formazione reticolare del tronco encefalico ospita due sistemi cruciali neldeterminismo sonno-veglia: esprime,infatti, sia i sistemi sincronizzanti (neuroni serotoninergici e adrenergici) chei sistemi desincronizzanti (acetilcolina)(FIG. 5).La melatonina ha notoriamente un rapporto col sonno: sintetizzata nell’epifisi, gonadi e midollo osseo, svolge unruolo di regolazione su molti sistemifondamentali oltre quello sonno-vegliaagendo su riproduzione, metabolismo,termoregolazione, immunità, invecchiamento, sindrome affettiva stagionale (SAD) ed alcune oculopatie. La melatonina potrebbe costituire losnodo cruciale del rapporto tra infiammazione, immunità e sonno.E’ noto, infatti, che pazienti affetti dasindrome da stanchezza cronica presentano la classica insonnia tra le h 2 ele h 5 del mattino, periodo di massimaattività epifisaria.Più recente è l’acquisizione dell’aspetto immunoregolatorio della melatoninache ha portato alla concezione di un interessante network che prende appunto il nome di network pineale immunoematopoietico (FIG. 6).Gli effetti immunoematopoietici ed antistress della melatonina vengono neutralizzati dal naltrexone: ciò ha portatoalla considerazione che la melatoninasvolga il proprio compito di immunoregolazione tramite sostanze oppioido-simili che prendono il nome di MIO (Melatonin Induced Opioids) o citochineoppioidi indotte dalla melatonina.I peptidi MIO sono fattori cellulari Thcostituiti da due citochine rispettivamente di 15 e 67 KDA con sequenzaoppioide aminoterminale (tyr, gly, gly,phe) ed estensione carbossiterminalesimile a IL-4 e dinorfina.Le citochine MIO posseggono un ruolo immunoematopoietico, contrastanol’immunodepressione da stress e da assunzione di corticosteroidi, interagiscono con i recettori k agli oppioidi espressi sui macrofagi del midollo osseo.La melatonina è secreta dalla ghiandola pineale durante la fase buia del fotoperiodo e si lega alla membrana o ai recettori nucleari delle cellule Th attivateda citochine, ai macrofagi periferici ealle cellule Th del midollo osseo.Contrariamente ai linfociti Th periferici,i linfociti Th del midollo osseo esprimono recettori ai MIO: i MIO agisconosulle cellule B e sui linfociti T citotossici neutralizzando gli effetti immunodepressivi dei corticosteroidi sul timo.Tale meccanismo contrasta le immunodeficienze secondarie, protegge da infezioni virali e batteriche e sinergizzacon IL-2 e Interferone-gamma in pazienti affetti da neoplasie.I MIO prodotti nel mido
Sistemi di lavoro sul sogno e di con-sapevolezza di esso esistono da millenni in Buddismo, Taoismo, Induismo e Sufismo . La consapevolezza del sonno e dei sogni potrebbe rappresentare . stadi 3 e 4 generalmente de-finiti sonno a onde lente (SWS) o son-no delta (FIG. 2).
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