Concepto Anatomía Patológica

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CAPÍTULO 19Carlos Ferrándiz . Dermatología Clínica (2ºed) Harcourt 2002Con el título de enfermedades ampollares autoinmunes se incluyen un grupo heterogéneo deenfermedades adquiridas que tienen en comúnfundamentalmente dos características: a) lalesión clínica e histológica preponderante y másllamativa, y que en cierto grado caracteriza a laenfermedad, es la ampolla, y b) existe suficienteevidencia para considerar que en su patogeniaintervienen fenómenos de autoinmunidad.En la tabla 19.1 se recogen las principales,agrupadas según la localización microscópica de laampolla.PénfigosConceptoEngloba distintas formas caracterizadas por laformación de ampollas intraepidérmicas conhallazgos inmunopatológicos idénticos, pero que ala vez son diferentes en sus manifestacionesclínicas e historia natural.Anatomía patológicaEstá dominada en todas sus formas por la acantólisis, término que define una separación de losqueratinocitos con desaparición de los puentesintercelulares, lo que da lugar a una pérdida decoherencia entre estas células con la consiguienteformación primero de hendiduras y luego deampollas, siempre intraepidérmicas (fig. 19.1).Según la altura donde se forma la hendidura dentrode la epidermis, el pénfigo se divide en dosgrandes grupos: el profundo, que comprende elpénfigo vulgar (PV) y su variante, el pénfigovegetante, en los que la hendidura es suprabasal; yel superficial, que comprende el pénfigo foliáceo(PF) en su forma esporádica y endémica (fogoselvagem) y su variante, el pénfigo eritema-toso, en los que la hendidura se sitúa en la capagranulosa o inmediatamente por debajo de ella.El pénfigo yatrógeno puede reproducir cualquiera de estas dos modalidades, mientras que elpénfigo herpetiforme y el paraneoplásico tienenciertas particularidades que serán comentadasposteriormente.207

Manifestaciones clínicasEs una dermatosis relativamente infrecuente dedistribuciuón universal y sin predilección porsexo o raza alguna. Tiene una alta asociación conel HLA-DR2.Todos los pacientes presentan la combinaciónde algunos de los siguientes signos: fragilidadcutánea, vesículas espontáneas o inducidas portraumatismos mínimos, erosiones, cicatrices yquistes de millium. Además muchos pacientestienen lesiones ampollares, erosivas o cicatrizantesque afectan las mucosas. Un hecho bastantecaracterístico es el predominio de las lesiones enlas áreas más expuestas a traumatismos (dorso demanos, pies, codos y rodillas fig. 20.5). Las lesionescuran con formación de cicatriz, quistes demillium e hiperpigmentación (fig. 20.6). Puedecausar alopecia cicatrizal y distrofia ungueal. Enocasiones, su clínica es indistinguible de la delPA o de la del PC.Figura 20.6. En la epidermólisis bullosa adquirida laslesiones curan con formación de quistes millium.Enfermedades ampollares IgAEste grupo engloba una serie de enfermedadesque tienen en común la presencia microscópicade ampolla subepidérmica y el depósito de IgAen distintas estructuras de la unión dermoepidérmica, pero que a la vez son diferentes en susmanifestaciones clínicas y etiopatogenia.PronósticoEs muy variable, pero a menudo, el curso es muyprolongado.Enfermedad lineal IgACONCEPTODiagnósticoLos criterios diagnósticos aparecen resumidos enla tabla 20.3.TratamientoSe han utilizado con respuesta desigual corticoides, ciclosporina, azatioprina, metotrexato, ciclofosfamida, sulfonas y sales de oro o combinacionesde varios de ellos. En general, la respuesta altratamiento es mala.Es una enfermedad ampollar adquirida de cursocrónico cuyo rasgo más distintivo es el hallazgoconstante de depósitos lineales de IgA en lamembrana basal mediante IFD. Existe una formadel adulto y otra del niño, con algunas diferencias clínicas.ANATOMÍA PATOLÓGICAAmpolla subepidérmica con infiltrados de neutrófilos y eosinófilos en la dermis superficial. La Tabla 20.3. Diagnóstico de la epidermólisisH ampollar adquiridaFigura 20.5. El signo más característico en la epidermólisishullosa adquirida es la fragilidad cutánea, con formación deampollas tras traumatismos mínimos.

EpidermóHsis ampollar adquiridaConceptoLa epidermólisis ampollar adquirida (EAA) esuna enfermedad ampollar subepidérmica, crónica,asociada a autoinmunidad contra el colágeno tipoVII.Anatomía patológicaFigura 20.4. Penfigoide gestacional. Es característico el iniciode las lesiones en el área periumbilical.zaciones a partir de las cuales el proceso puedegeneralizarse. Junto a estas lesiones puedenobservarse placas urticariformes y grupos devesículas a menudo en disposición anular. Laafección de las mucosas es muy poco frecuente(menos del 20% de los casos) y leve.PRONÓSTICOCada brote cede espontáneamente a los pocas semanas o meses del parto, aunque a veces se prolonga durante años. Sin embargo, cuando ha tenidolugar una vez, es probable que vuelva apresentarse en los embarazos siguientes, generalmente con carácter más intenso y más precozmente. Los anticonceptivos deben prohibirsemientras la enfermedad esté activa, ya que provocan exacerbación del brote. Existe mayor riesgode prematuridad y bajo peso al nacer. Los niñosque nacen presentan a veces erupciones ampollarestransitorias que no necesitan tratamiento.DIAGNÓSTICOLos datos inmunopatológicos son los más importantes para el diagnóstico ya que ayudarán adiferenciarla de la enfermedad conocida con elnombre de "placas y pápulas urticariales prariginosas del embarazo".TRATAMIENTOEl más efectivo para el control de las lesiones ydel prurito es la prednisona oral a dosis de 20 a40 mg/día. En casos no muy intensos puede controlarse con corticoides tópicos potentes yantihistamínicos orales.En su forma clásica se caracteriza por una ampollasubepidérmica sin apenas infiltrado inflamatorio.La microscopía electrónica demuestra que laseparación tiene lugar inmediatamente pordebajo de la lámina densa.Una minoría de casos muestran una histopatología más semejante al PA con separación en lalámina lúcida e infiltrado dérmico compuestopor neutrófilos, eosinófilos y linfocitos.InmunopatologíaInmunofluorescencia. Tanto los hallazgos de laIFD sobre piel perilesional como la IFI son idénticosa los del PA. Sin embargo, cuando el sustratoutilizado para la inmunofluorescencia se ha incubadopreviamente en una solución de cloruro sódico (1mol/1) los depósitos de inmunorreactantes, contrariamente a lo que ocurre en el PA, se localizan en elsuelo (lado dérmico) de la ampolla así formada. Lainmunomicroscopía electrónica localiza losdepósitos de inmunorreactantes por debajo de lalámina densa.Antígenos de la EAA. Los anticuerpos de la EAAdirigidos contra la membrana basal reconocen unaproteína de 290 kDa y, a veces, una segunda de145 kDa que corresponden a la cadena alfa delcolágeno tipo VII que forma parte de las fibrillasde anclaje.FisiopatologíaLa etiología es desconocida, pero posiblementetiene una base autoinmune. Es posible que losautoanticuerpos dirigidos contra el colágenotipo VII, componente importante de las fibrillasde anclaje de la unión dermoepidérmica, desempeñen un papel importante en el desarrollo de laenfermedad. El resultado final es una disminución de las fibrillas de anclaje en la unión dermoepidérmica que da lugar a la separación deestas estructuras tras traumatismos mínimos.

INMUNOPATOLOGÍAInmunofluorescencia. La IFD muestra la presenciaconstante de C3 en la membrana basal, acompañado en un 30-40% de los casos de IgG, queultraestructuralmente se localizan en lámina lúcida.La IFI muestra la unión de C3 a la unión dermoepidérmica, pero sólo en el 20% detecta anticuerpos IgG dirigidos contra la membrana basal.Sin embargo, cuando se utilizan anticuerposmonoclonales la totalidad de los sueros de pacientestienen anticuerpos IgGl antimembrana basal.Antígenos del penfígoide gestacional. Son losmismos que en el PA, aunque contrariamente alo que ocurre en éste, los autoanticuerpos reaccionan con mayor frecuencia contra el antígenode 180 kDa que con el de 230 kDa.ETIOPATOGENIAPRONÓSTICOEl curso es progresivo, raramente entra en remisión completa, y con frecuencia causa complicaciones importantes.TRATAMIENTOLos corticoides por sí solos no son capaces decontrolar la progresión de la enfermedad. Se utilizan asociados a inmunodepresores. Un pequeñoporcentaje de casos responde a las sulfonas adosis de 50-150 mg/día. Es muy importante elcuidado tópico de las mucosas afectadas.Penfigoide gestacional(herpes gestationis)CONCEPTOEnfermedad ampollar infrecuente y muy pruriginosa que aparece solamente en el embarazo, oasociado a tumores trofoblásticos, con características histológicas e inmunopatológicas similaresa las del PA.ANATOMÍA PATOLÓGICAEs bastante variable. Se puede observar unaampolla subepidérmica con necrosis de algunosqueratinocitos básales o, en otras ocasiones, espongiosis, a menudo eosinofílica, de la epidermis ydegeneración hidrópica de la capa basal. Esconstante la presencia de eosinófilos en la dermis.Las madres muestran con frecuencia el haplotipoautoinmune HLA-B8, HLA-DR3 y HLA-DR4mientras que en los padres se encuentra conmayor frecuencia que en la población general elHLA-DR2.Se considera que la falta de concordancia entreun HLA materno y fetal desencadena una respuesta inmune con reacción cruzada con la pielde la madre. También hay participación hormonalcomo se deduce de su aparición en el embarazo, yde las exacerbaciones desencadenadas en elposparto, con medicación anticonceptiva y entumores productores de hormonas.MANIFESTACIONES CLÍNICASSu frecuencia se calcula en 1/10.000 a 1/60.000partos, y sus principales características consistenen una erupción polimorfa, muy pruriginosa yautoinvolutiva.Puede presentarse en el curso del primerembarazo o en cualquier embarazo de pacientesque previamente habían tenido gestaciones normales. Suele aparecer por primera vez en elsegundo trimestre y el prurito es el síntoma inicialque pronto se ve seguido por la aparición deplacas eritematoedematosas más o menos extensassobre las que posteriormente se implantanampollas tensas que pueden ser de un tamañoconsiderable. Las lesiones predominan en eltronco, sobre todo en el abdomen y más concretamente en el área periumbilical (fig. 20.4), ysuperficie de flexión de las extremidades, locali-

H Tabla 20.1. Diagnóstico del penfigoidey ampollar Clínica- Ampollas tensas y resistentes- Signo de Nikolsky negativo- Escasa afección de mucosas- Conservación del estado general Anatomía patológica-Ampolla subepidérmica Inmunología-Anticuerpos contra el antígeno mayordel penfigoide demostrados por:a) IFD o IFI sobre piel separada o porb) Inmunoelectronmicroscopía o porc) Análisis inmunoquímicoANATOMÍA PATOLÓGICAEs prácticamente idéntica a la del PA, aunque engeneral el infiltrado inflamatorio de la dermiscontiene menos eosinófilos y en fases avanzadasse añade la presencia de fibrosis.INMUNOPATOLOGÍAInmunofluorescencia. La IFD es idéntica a ladel PA siendo la localización ultraestructural delos inmunorreactantes la lámina lúcida. La IFI escasi siempre negativa y cuando es positiva eltítulo de anticuerpos es muy bajo.Antígenos del penfigoide cicatrizal. Los principales autoantígenos son los mismos que en el PA yprobablemente la laminina 5, uno de los componentes de los filamentos de anclaje de la unióndermoepidérmica.ticas de la enfermedad son la cronicidad, la fijeza(nuevos brotes en puntos ya curados) y la tendencia de las lesiones a curar, entre los brotes,con cicatriz lo que da lugar a adherencias, sinequias y estenosis.Las mucosas oral y conjuntival son las que seafectan con más frecuencia y más precozmente.En la mucosa oral suele afectarse la mucosayugal en forma de erosiones o más raramenteampollas y las encías con erosiones dolorosas, loque da lugar a la llamada "gingivitis descamativa" (fig. 20.3).La alteración de la mucosa ocular se acompañade sensación de quemazón, lagrimeo y fotofobia.Con el brote repetido de ampollas y subsiguientes cicatrices se establecen sinequias quedan lugar a simblefaron y anquiloblefaron queprovocan la inmovilidad del globo ocular (ojo deestatua). Otras complicaciones incluyen ectropion, queratitis ulcerosa y opacidades cornealesque pueden acabar en ceguera.El interesamiento de la mucosa genital puededar lugar a adherencias entre prepucio y glande yentre labios vulvares. Pueden afectarse tambiénla vagina, el ano, la faringe, el esófago y la laringe,donde pueden llegar a formarse importantesestenosis.Sólo un tercio de los pacientes desarrollanlesiones cutáneas, consistentes en ampollas tensas, que pueden o no curar con cicatriz y quenormalmente son escasas en número y limitadas alpolo cefálico.DIAGNÓSTICOSe basará en los criterios de la tabla 20.2.MANIFESTACIONES CLÍNICASAfecta a personas de edad avanzada, con frecuenciaasociado a HLA-DQ7 y con discreto predominio enmujeres (2/1).Se caracteriza por la importante alteración delas mucosas, que se acompaña, en un tercio de loscasos, de lesiones cutáneas localizadas en un áreapróxima a la mucosa afecta y sólo excepcionalmente de lesiones generalizadas.Las lesiones son pequeñas ampollas tensas queacaban erosionándose; las principales caracterís-Figura 20.3. Penfigoide cicatrizal. Gingivitisdesea motiva.

MANIFESTACIONES CLÍNICASEs una enfermedad propia de pacientes de edadavanzada; la mayor parte de los casos se inicianpasados los 60 años. No hay asociación estadística con ningún HLA. Se caracteriza en su iniciopor placas urticariformes y áreas de eritema alprincipio localizadas en pocas áreas. De formamás o menos rápida las lesiones se generalizan yaparecen las ampollas tanto sobre estas lesionescomo sobre la piel sana (fig. 20.1). La erupciónno muestra tendencia a la simetría y las lesionesson siempre más numerosas en el abdomen, lasaxilas, las ingles, los muslos y la cara de flexiónde las extremidades.Las lesiones preponderantes, en el período deestado, son siempre las ampollas, que a diferenciade lo que ocurre en el pénfigo, son tensas, resistentes, y no muestran la tendencia a la rotura precoz, sino que duran mucho más tiempo intactas ycuando finalmente se rompen las erosiones quedejan muestran una mayor facilidad a la reepitelización, curando sin dejar cicatriz (fig. 20.2).Este carácter tenso y resistente de las ampollashace que la erupción del penfigoide, fundamentalmente ampollar, siga siendo ampollar al cabode unos días, contrariamente a lo que ocurría enel pénfigo en el que una erupción inicialmenteampollar se convertía en erosiva a las pocashoras o días de su aparición.El contenido de las ampollas es claro y, enocasiones, hemorrágico. La alteración de lasmucosas es muy poco frecuente (10-30% de loscasos), de escasa intensidad y, en general, limitadaa la mucosa oral. El estado general no sueleafectarse de forma importante.Figura 20.2. En el penfigoide las ampollas son resistentes porlo que se mantienen intactas durante varios días antes deromperse.PRONÓSTICOSin tratamiento la enfermedad sigue un curso crónico, aunque autolimitado generalmente entre 3 a 6años, con exacerbaciones y remisiones periódicasde duración variable, y su mortalidad es muy baja.Con tratamiento se obtienen remisionescompletas en un porcentaje considerable de casos.DIAGNÓSTICOAl igual que en las demás enfermedades ampollares autoinmunes, se basa en 3 pilares fundamentales: clínico, histológico e inmunopatológico (tabla 20.1).TRATAMIENTODeben seguirse los mismos principios que parael tratamiento del pénfigo. Sin embargo, lasdosis de prednisona necesarias para el control dela enfermedad son más bajas; en general, entorno a 0,5-1 mg/kg/día.Penfigoide cicatrizalCONCEPTOFigura 20.1. Las ampollas del penfigoide son tensas yasientan sobre placas eritematosas.Es una forma de penfigoide con característicashistológicas e inmunopatológicas similares, perono idénticas, al PA pero que clínicamente estádefinido por la tendencia cicatrizante de sus lesionesy la importante alteración de las mucosas.

En este amplio grupo quedan englobadas una seriede enfermedades cuyo denominador común es lapresencia microscópica de ampolla subepidérmica y de depósitos de inmunorreactantes enla membrana basal visualizables mediante inmunofluorescencia.PenfigoidesEn este grupo quedan incluidos el penfigoideampollar (PA), el penfigoide cicatrizal (PC) y elpenfigoide gestacional (PG) o herpes gestationis,grupo de enfermedades que pese a tener una clínicadistinta tienen una histopatología e inmunopatología similares caracterizadas, respectivamente,por una ampolla de localización subepidérmica ydepósitos de IgG y C3 en la membrana basal.Penfigoide ampollarCONCEPTOEnfermedad ampollar que además de las características histológicas e inmunopatológicas propiasdel grupo de los penfigoides presenta comodatos clínicos más característicos la presencia deampollas tensas en la piel y la ausencia de lesiones en las mucosas, salvo algunos casos conafección leve y no cicatrizal de la mucosa oral.ANATOMÍA PATOLÓGICAEn esta enfermedad la lesión histológica consisteen una ampolla subepidérmica, que se forma enla lámina lúcida, por lo que el suelo estaráformado por la lámina basal propiamente dicha,lo que explica que el suelo de la ampolla conserveel festoneado propio de las papilas dérmicas. Enel interior de la ampolla hay numerosos eosinófilos y polimorfonucleares. En la dermis su-perficial hay un infiltrado formado por eosinófilos y polimorfonucleares con algunos linfocitos ehistiocitos.INMUNOPATOLOGÍAInmunofluorescencia. La IFD sobre piel perilesional muestra depósitos lineales de IgG y C3 alo largo de la membrana basal. La microscopíaelectrónica localiza estos depósitos en la láminalúcida. La IFI pone de manifiesto la existencia deanticuerpos circulantes de tipo IgG dirigidoscontra antígenos de la membrana basal. Cuandose utiliza como sustrato piel que ha sido incubadapreviamente con una solución de cloruro sódico(1 mol/1), que separa la epidermis de la dermisen la lámina lúcida, la inmunofluorescen-cia selocaliza en el techo (lado epidérmico) de laampolla así formada.Antígenos del PA. Se han caracterizado 2 antígenos, ambos relacionados con los hemidesmosomas. El principal, llamado antígeno mayor, esintracelular y se trata de una proteína de 230 kDalocalizada en la placa densa de los hemidesmosomas. El otro, denominado antígeno menor, es unamolécula proteica transmembrana de 180 kDa.FlSIOPATOLOGÍAEs muy posible que los autoanticuerpos desempeñen un papel patogénico. Probablemente lasampollas se formen por la unión de los anticuerpos a los antígenos del penfigoide con la subsiguiente activación de la cascada del complemento,que a su vez estimula la migración deleucocitos, degranulación de mastocitos y liberación de enzimas proteolíticas, que destruirían loshemidesmosomas con la consiguiente separacióndermoepidérmica.215

TratamientoEn general, muestra una mala respuesta a la corticoterapia y se ha utilizado la plasmaféresis conresultados dispares.Dermatosis IgA intercelular(pénfigo IgA)Con esta denominación se incluye un grupo heterogéneo de enfermedades, aún no bien caracterizadas, una de las cuales podría tratarse de unaforma de pénfigo.Clínicamente se manifiesta por brotes de lesionesvesiculopustulosas de configuración anular. Laanatomía patológica muestra la presencia depústulas subcórneas o intraepidérmicas. La IFDpone de manifiesto depósitos de IgA en la superficiede los queratinocitos. Mediante IFI se puedendetectar en el suero de estos pacientes anticuerposIgA que reaccionan con las desmocolinas. Se tratacon sulfonas.BibliografíaGalvánico NJ, Robledo MA, Díaz LA. Immunopathology of pemphigus. J Autoimmunity 1991;4: 3-16.Ebihara T, Hashimoto T, Iwatsuki K et al. Autoantigens for IgA anti-intercellular antibodies of intercellular IgA vesiculopustular dermatosis. J InvestDermatol 1991; 97: 742-745.Joly P, Richard C, Gilbert D, Courville P, ChosidowO, Roujeau JC et al. Sensitivity and specificity, histologic, and immunologic features in the diagnosisof paraneoplastic pemphigus. J Am Acad Dermatol2000; 43: 619-629.Korman NK. Pemphigus. J Am Acad Dermatol 1988;18: 1219-1238.Mascaré JM, Jr, Solé T, Fer

Figura 20.4. Penfigoide gestacional. Es característico el inicio de las lesiones en el área periumbilical. zaciones a partir de las cuales el proceso puede

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