Syndrome D’Ehlers-Danlos Vasculaire
Presse Med. 2006; 35: 1864-75 2006. Elsevier Masson SASTous droits réservésen ligne sur/ on line onmaladies raresMise au pointwww.masson.fr/revues/pmSyndrome d’Ehlers-Danlos vasculaireJérôme Perdu1,2,3,4, Pierre Boutouyrie1,5, Khadija Lahlou-Laforêt1,4,6,Philippe Khau Van Kien2,7, Nicolas Denarié1,3, Elie Mousseaux1,8, Marc Sapoval1,9,Pierre Julia1,10, Frank Zinzindohoué1,11, Philippe Touraine1,12, Yves Dumez1,13,Denis Trystram1,14, Catherine Vignal-Clermont1,15, Anne-Paule Gimenez-Roqueplo1,2,4,Xavier Jeunemaitre1,2,4, Jean-Noël Fiessinger1,3,41. Groupe multidisciplinaire de prise en charge du syndrome d’Ehlers-Danlos vasculaire,2. Département de génétique, AP-HP, Hôpital européen Georges Pompidou, Paris (75)3. Service de médecine vasculaire, AP-HP, Hôpital européen Georges Pompidou, Paris (75)4. Centre national de référence des maladies vasculaires rares, Hôpital européen Georges Pompidou,Paris (75)http://www.maladiesvasculairesrares.fr; contact@maladiesvasculairesrares.fr5. Département de pharmacologie clinique, AP-HP, Hôpital européen Georges Pompidou, Paris (75)6. Service de psychologie clinique et de psychiatrie de liaison, AP-HP, Hôpital européenGeorges Pompidou, Paris (75)7. Laboratoire de génétique moléculaire, Centre hospitalo-universitaire, Montpellier (34)8. Unité fonctionnelle d’imagerie non invasive cardiovasculaire, AP-HP, Hôpital européenGeorges Pompidou, Paris (75)9. Service de radiologie cardiovasculaire interventionnelle, AP-HP, Hôpital européen Georges Pompidou,Paris (75)10. Service de chirurgie cardiovasculaire, AP-HP, Hôpital européen Georges Pompidou, Paris (75)11. Service de chirurgie générale et digestive, AP-HP, Hôpital européen Georges Pompidou, Paris (75)12. Service d’endocrinologie de la reproduction, Hôpital de la Pitié-Salpêtrière, AP-HP, Paris (75)13. Service d’obstétrique, AP-HP, Hôpital Necker, Paris (75)14. Service de neuroradiologie interventionnelle, Hôpital Sainte-Anne, Paris (75)15. Service de neuro-ophtalmologie, Fondation Rothschild, Paris (75)Correspondance :Jérôme Perdu, Centre national de référence des maladies vasculaires rares, Groupe multidisciplinairede prise en charge du syndrome d’Ehlers-Danlos vasculaire, Département de génétique, Service demédecine vasculaire, Hôpital européen Georges Pompidou, 20 rue Leblanc, 75908 Paris Cedex 15.Tél. : 01 56 09 37 15Fax : 01 56 09 38 84http://www.maladiesvasculairesrares.fr; contact@maladiesvasculairesrares.fr Key points Points essentielsVascular Ehlers-Danlos syndromeLe syndrome d’Ehlers-Danlos (SED) vasculaire est une maladiegénétique rare de transmission autosomique dominante. Il se distingue des autres formes de SED par un morphotype acrogériqueinconstant et par la survenue de complications vasculaires, digestiveset obstétricales.Le diagnostic repose sur un faisceau d’arguments cliniques, d’examens d’imagerie non invasive et sur l’identification d’une mutation dugène COL3A1 qui, à elle seule, apporte la certitude du diagnostic, maisdont le rendement de détection ne dépasse pas 61 %.1864The vascular type of Ehlers-Danlos syndrome (EDS) is a rare genetic disease transmitted as an autosomal dominant trait. It is distinguished from other forms of EDS by its unstable acrogeric morphotype and by vascular, gastrointestinal, and obstetrical complications.Diagnosis is based on various clinical signs, noninvasive imaging,and on the identification of a mutation of the COL3A1 gene, whichprovides diagnostic certainty but has a sensitivity of only 61%.tome 35 n 12 décembre 2006 cahier 2
Syndrome d’Ehlers-Danlos vasculairePerdu J, Boutouyrie P, Lahlou-Laforêt K, Khau Van Kien P, Denarié N,Mousseaux E et al. Syndrome d’Ehlers-Danlos vasculaire.Presse Med. 2006; 35: 1864-75 2006. Elsevier Masson SAS.Tous droits réservésLes syndromes d’Ehlers-Danlos constituent une famille hétérogène de plusieurs maladies génétiques du tissu conjonctifayant en commun une hyperextensibilité cutanée, une hyperlaxité articulaire et une fragilité tissulaire (tableau I). La formevasculaire de syndrome d’Ehlers-Danlos (OMIM 13 050) est laplus sévère, car elle est la seule à voir survenir des complications artérielles et des ruptures d’organes qui en font une affection de pronostic sombre pour laquelle un diagnostic précoceet une enquête familiale exhaustive sont particulièrementimportants [1-4].Les appellations syndrome de Sack-Barabas, syndromed’Ehlers-Danlos de type artériel-ecchymotique et syndromed’Ehlers-Danlos de type IV ont été abandonnées après la conférence de consensus de Villefranche-sur-Mer en 1997 au profitde syndrome d’Ehlers-Danlos vasculaire (SEDv) [3]. Cette entitétome 35 n 12 décembre 2006 cahier 2En présence de deux critères diagnostiques majeurs, un test génétique doit être proposé, réalisé et son résultat rendu dans le cadred’un groupe multidisciplinaire.En application du principe de précaution, des mesures préventivesdoivent être impérativement mises en œuvre dès le diagnostic suspecté. Toute ponction artérielle, intervention chirurgicale, endoscopiedigestive ou utérine doit être proscrite sauf urgence vitale. Les effortsà glotte fermée et toutes autres situations ou médicaments susceptibles d’élever la pression artérielle doivent être évités. Le mode decontraception doit être discuté afin d’éviter la survenue d’une grossesse pendant la période diagnostique.Les lésions artérielles évocatrices de la maladie sont les anévrysmes disséquants des carotides internes sus-bulbaires, des iliaqueset des branches viscérales de l’aorte dans leur portion proximale, lesanévrysmes fusiformes de l’artère splénique et les fistules carotidocaverneuses directes non traumatiques de survenue précoce. Unevaricose juvénile, une péritonite spontanée ou des lésions périnéalesinhabituellement importantes après un accouchement doivent également attirer l’attention du clinicien.La prise en charge psychologique des patients et de leurs prochesest essentielle tant pour les aider à vivre avec leur maladie que pouraborder avec eux la problématique de l’information et du dépistagedes enfants.Le pronostic du syndrome d’Ehlers-Danlos vasculaire est sombremais il existe une grande variabilité interindividuelle et l’espérancede vie des patients suivis est meilleure. La prise en charge par uneéquipe multidisciplinaire expérimentée, la mise en œuvre de mesuresdrastiques de prévention et peut-être, selon les résultats de l’étudeBBEST, la prescription de β-bloquants devrait permettre de réduire lerisque de complications et d’espérer ainsi dans un avenir proche uneréelle amélioration du pronostic.nosologique, cliniquement et moléculairement individualisée,pourrait maintenant être dénommée maladie d’Ehlers-Danlosvasculaire.Aspects génétiques et physiopathologiquesLa prévalence du SEDv est inconnue et se situe probablementaux alentours de 1/150000 [4, 5]. La maladie ségrège dans lesfamilles selon un mode autosomique dominant. Comme cela esthabituel dans les pathologies à forte létalité, le taux de néomutation y est élevé.La maladie est liée à des mutations du gène COL3A1 codant pour lachaîne pro-α(1) du collagène de type III, constituant essentiel de laparoi des vaisseaux, de la peau, des capsules articulaires, de l’utérus et du tractus gastro-intestinal en particulier du côlon. L’extrême1865When two major diagnostic criteria are present, a genetic testshould be proposed, performed and its result presented in a multidisciplinary group.The precautionary principle requires that preventive measures beimplemented when the diagnosis is suspected. All artery puncture,surgery, and gastrointestinal and uterine endoscopy are contraindicated, permissible only in life-threatening emergencies. Strainingagainst a closed glottis and all other situations or drugs likely to raiseblood pressure must be avoided. Contraception must be discussed toavoid pregnancy during the diagnostic period.Arterial lesions suggestive of the disease include dissecting aneurysms of the internal carotid and iliac arteries and of the anterior visceral branches of the abdominal aorta, fusiform aneurysms of thesplenic artery, and early onset nontraumatic direct carotid-cavernousfistulae. Early-onset varicose veins, spontaneous peritonitis or unusually important perineal lesions after giving birth should also attractthe physician's attention.Psychological treatment and support of patients and their families is essential, to help them both to live with their disease and todeal with the information and screening issues.The prognosis of Ehlers-Danlos syndrome, vascular type, is grimbut there is wide interindividual variability and life expectancy is bestamong patients receiving regular follow-up. Management by anexperienced multidisciplinary team, implementation of drastic prevention measures and, depending on the results of the BBEST study,the possible prescription of beta-blockers should help to reduce therisk of complications and justify hope for a real improvement in prognosis in the near future.Mise au pointmaladies rares
Perdu J, Boutouyrie P, Lahlou-Laforêt K, Khau Van Kien P, Denarié N, Mousseaux E et al.Ta b l e a u IClassification des syndromes d’Ehlers-DanlosFormeAncienne dénominationTransmissionOMIMGènesClassiqueGravis (type I)Mitis (type cin-XHypermobileHypermobile (type tique (type IV)AD130050COL3A1CyphoscoliotiqueOculo-scoliotique (type VI)AR225400PLODArthrochalasiqueArthrochalasis multiplex congenita (type paraxis (type VIIC)AR225410ADAMTS2Autres formesEhlers-Danlos lié à l'X (type V)Périodontal (type VIII)EDS avec déficit en fibronectine (type X)Syndrome hypermobile familial (type XI)Forme 0InconnuInconnuClassiqueXGPT1, B4GALT7AD: autosomique dominante; AR: autosomique récessive; OMIM: Online Mendelian Inheritance in Man; XL: liée à l’X.Source: Beighton P, De Paepe A, Steinmann B, Tsipouras P, Wenstrup RJ. Ehlers-Danlos syndromes: revised nosology, Villefranche, 1997. Am J Med Genet. 1998; 77: 31-7.fragilité des vaisseaux et la friabilité tissulaire expliquent le type decomplications rencontrées au cours de l’affection [1, 2, 4].Le procollagène de type III est un collagène fibrillaire formé d’unhomotrimère de chaîne pro-α1(III) comportant un domaine entriple hélice et des domaines globulaires C et T terminaux. Lastabilité de la triple hélice est étroitement liée à la conservationde sa structure primaire répétitive constituée de triplets d’acidesaminés, le premier étant invariablement une glycine. L’étude deG A G A A A G G G G T G C C C C T G R G T T C C G AG GAG AT C C C C T G G T G C T A AG G G N M N N C N T G G A ACBFigure 1Exemples de mutations pathogènes du gène COL3A1 mises en évidencechez des patients atteints de Syndrome d’Ehlers-Danlos vasculairesa forme génomique est complexe et la recherche de mutationest actuellement réalisée sur l’ADN complémentaire issu desfibroblastes du patient après mise en culture d’explants cutanés. Cette technique impose un délai de 3 à 6 mois avant depouvoir rendre un résultat.Il n’existe pas de points chauds de mutation et chaque famillepossède sa propre mutation (mutation privée). Deux grands typesde mutations sont décrits: des mutations ponctuelles faux-sensentraînant la substitution d’un résidu glycine du domaine de latriple hélice (figure 1A) induisant des anomalies qualitatives sévères du collagène III et des mutations tronquantes (mutation ponctuelle non-sens, mutation dessites d’épissage, délétion/insertion, perte allélique)aboutissant à un défaut quantitatif prédominant de collagène III. Ce dernier type de mutation est suspectédevant la présence d’une double-bande (figure 1B) surun amplicon donné, permettant alors de cibler le génotypage (figure 1C). Aucune corrélation entre génotype etphénotype ne ressort de la plus grande série publiée à cejour portant sur 135 patients [6].1866A) Chromatogramme montrant une mutation ponctuelle (c.1568G A, p.322Gly Glu) à l’état hétérozygote: la substitution de la guanine (G) en position 1568 sur l’ADNc en adénine (A) est responsable de la substitution du codon322 GGG (glycine) en GAG (glutamine) dans la triple hélice de collagène.B) Mise en évidence d’une double bande sur gel d’agarose traduisant la présence d’une mutation tronquante à l’étathétérozygote dans l’un des amplicons de l’ADN complémentaire (ADNc) de COL3A1.C) Chromatogramme montrant la variation de séquence de l’ADNc d’un des deux allèles correspondant ici au skipping hétérozygote d’un exon. Dans ce cas, la mutation hétérozygote du site d’épissage a été confirmée par leséquençage des bornes de l’exon sur l’ADN génomique.DiagnosticLe diagnostic de présomption du SEDv repose sur descritères cliniques consensuels mais n’ayant pas fait l’objet d’une validation formelle (tableau II). Seule la miseen évidence d’une mutation pathogène non ambiguëdu gène COL3A1 apporte la certitude du diagnostic.tome 35 n 12 décembre 2006 cahier 2
Syndrome d’Ehlers-Danlos vasculaireL’examen anatomopathologique de la peau n’a pas de place dansla stratégie diagnostique de la maladie.Lorsqu’il existe une forte suspicion clinique de la maladie, un testgénétique doit être proposé au patient et réalisé dans le cadred’une consultation multidisciplinaire spécialisée réunissant clinicien, généticien et psychiatre. Sont expliqués au patient les intérêts diagnostiques, thérapeutiques et préventifs du test tout enanticipant le résultat et en abordant avec lui les éventuellesconséquences psychologiques de la certitude diagnostique en casde positivité du test et de l’éventuelle incertitude supplémentaireen cas de négativité (rendement de 59 % dans notre série personnelle, 61 % chez Pepin et al. [6]). Lorsque la probabilité clinique est forte, il faut expliquer au patient pourquoi un résultatnégatif ne remettrait pas nécessairement en cause le diagnosticet que des mesures prophylactiques doivent être immédiatementmises en œuvre suivant le principe de précaution. Un documentreprenant les mesures de prévention et mentionnant les coordonnées de l’équipe référente doit être remis. Cette période d’incertitude diagnostique impose un soutien psychologique étroit dela part de l’équipe médicale. Il paraît essentiel par ailleurs dès cestade de rester ouvert à une discussion critique des données queles patients peuvent être amenés à collecter sur la maladie.In fine, lorsque le test génétique est négatif, le diagnostic peutêtre retenu après l’analyse critique collégiale des éléments cliniques et des examens d’imagerie non invasive, de grandevaleur en cas d’atteinte des artères de moyen calibre. L’étude del’épaisseur de la paroi de la carotide commune et de sa distensibilité par echotracking de haute résolution représentera trèsprobablement dans un avenir proche un outil diagnostique précieux dans le SEDv [7]. Par ailleurs, le rendement, l’accessibilitéet la rapidité de la détection des mutations de COL3A1 devraients’améliorer dans les années à venir grâce à de nouvelles techniques en cours de validation par notre équipe.(figure 3B). L’ensemble de ces éléments définit le “visage de madone”au regard sérieux et fragile, particulièrement typique à l’adolescence(figure 2A) [1, 2, 4].Signes cutanésMise au pointmaladies raresLa peau est pâle, parfois veloutée au toucher. Fine, elle laisse transparaître le lacis veineux sous-cutané sur la partie antérieure du thorax, l’abdomen et la racine des membres (figure 2F). Sa fragilité (dermatorrhexie) s’exprime par la constitution d’hématomes,spontanément ou pour des traumatismes minimes, en l’absenced’anomalie de l’hémostase (figure 3A). À l’âge pédiatrique, le diagnostic de syndrome de Silverman est parfois porté à tort. La cicatrisation est retardée et les cicatrices prennent parfois un aspect atrophique ou chéloïde et souvent papyracé (en parchemin fripé) sur lespoints de frottement (coudes, genoux) (figure 2E). Leur élargissementavec le temps est habituel. L’hyperextensibilité cutanée, au mieuxexplorée sur les faces d’extension des coudes (figure 2C), le thoraxantérieur et le dos des mains, est le plus souvent minime. La peau desextrémités est également fine et rétractée sur les tendons donnantaux mains et aux pieds un aspect décharné, prématurément vieilliappelé acrogérie (figure 2D). Cette impression de cachexie est accentuée par l’atrophie de la graisse sous-cutanée des membres. Les extrémités sont souvent le siège d’ecchymoses qui laissent des maculespigmentées par les dépôts d’hémosidérine [1, 2, 4]. L’absence de freinlabial inférieur et lingual a été publiée mais nous semble plus volontiers associée aux formes non vasculaires de syndrome d’Ehlers-Danlos.Signes articulairesLa notion d’une luxation congénitale de hanche, d’un pied-bot envarus équin ou simplement d’un pied creux à l’examen a valeur designe mineur [3]. L’hyperlaxité articulaire est habituellement dis-Manifestations cliniquesDeux formes sont classiquement distinguées: la forme ecchymotique; la forme acrogérique caractérisée par un morphotype facial particulier et un aspect de vieillissement prématuré des extrémités.Contrairement à ce que l’on rencontre dans les autres formes deSED, l’hyperextensibilité cutanée est minime ou absente dans laforme vasculaire et l’hyperlaxité articulaire se limite en généralaux petites articulations [1, 2, 4].Ta b l e a u I IEcchymoses extensivesVarices de développement précoceMorphotype facialMorphotype facial caractéristiqueFistule artérioveineuse carotido-caverneusePneumo- ou hémopneumothoraxRétraction gingivaleEhlers-Danlos vasculaire dans la familleMort subite inexpliquée chez un parent prochetome 35 n 12 décembre 2006 cahier 2Critères majeursCritères mineursPeau fine, translucideAcrogérieRupture ou fragilité artérielleHyperlaxité des petites articulationsRupture ou fragilité digestiveRupture tendineuse ou musculaireRupture ou fragilité utérinePied-bot en varus équinEn présence d’au moins deux critères majeurs, le diagnostic de syndrome d’Ehlers-Danlos vasculaireest fortement suspecté et doit être confirmé par l’étude moléculaire.Source: Beighton P, De Paepe A, Steinmann B, Tsipouras P, Wenstrup RJ. Ehlers-Danlos syndromes:revised nosology, Villefranche, 1997. Am J Med Genet. 1998; 77: 31-7.1867Dans la forme acrogérique typique de SEDv, le nez est étroit etpincé, les lèvres horizontales et peu ourlées (figure 2A et 3C). Lespommettes saillent sous une peau rétractée donnant un aspectcreux aux joues (figure 2A). Les lobules des oreilles sont volontiershypoplasiques (figure 2B) et les yeux apparaissent globuleux etenfoncés par atrophie du tissu adipeux sous-cutané péri-orbitaireCritères de Villefranche-sur-Mer (1997)
Perdu J, Boutouyrie P, Lahlou-Laforêt K, Khau Van Kien P, Denarié N, Mousseaux E et al.Figure 2BCDEFcrète et prédomine sur les petites articulations particulièrement en extension des articulations métacarpophalangiennes des doigts (figure 3D). Cependant, des entorseset/ou luxations répétées des épaules, des rotules et deschevilles sont parfois au premier plan. Une hyperlaxité enflexion du rachis ou une attitude scoliotique sont possibles.L’arthrose précoce (particulièrement la rhizarthrose) liée àl’hypermobilité est source de douleur et d’une raideur articulaire qui peut masquer les signes cliniques. Les tendinitesachilléennes sont particulièrement fréquentes et présententun risque de rupture [1, 2, 4]. DRAAspects morphotypiquesrencontrés au coursdu Syndrome d'Ehlers-DanlosvasculaireA) Morphotype facial acrogériquetypique.B) Hypoplasie du lobule de l’oreille.C) Hyperextensibilité cutanée particulièrement prononcée pour une forme desyndrome d’Ehlers-Danlos vasculaire.D) Acrogérie de la main (patient de30 ans).E) Multiples cicatrices papyracées desgenoux (patiente de 24 ans).F) Transparence excessive de la peau dudécolleté laissant paraître le lacis veineux sous-cutané.Ces photographies sont présentées grâcel’aimable autori
d’Ehlers-Danlos de type artériel-ecchymotique et syndrome d’Ehlers-Danlos de type IV ont été abandonnées après la confé-rence de consensus de Villefranche-sur-Mer en 1997 au profit de syndrome d’Ehlers-Danlos vasculaire (SEDv) [3]. Cette entité nosologique, cliniquement et moléculairement individualisée, pourrait maintenant être .
Ehlers-Danlos. Etude statistique des symptômes et signes de 644 cas ayant un score de Beighton égal ou supérieur à 4/9. Premier Symposium international sur le syndrome d’Ehlers-Danlos, 8-11 Septembre 2012, Ghent, Belgium. 2-Trinh Hermanns-Lê, Daniel Manicourt, Biopsie cutanée dans le syndrome d'Ehlers-
Ehlers-Danlos Syndrome Type VIII: A Rare Cause of Leg Ulcers in Young Patients. Case Rep Dermatol Med. 2013; 2013:469505. 19. Hermanns-Lê T, Piérard GE et Angenot P, Fibromyalgie: un syndrome d’Ehlers-Danlos syndrome de type hypermobile type qui s’ignore?. Revue Médicale de Liège, vol. 68, no. 1, pp. 22–24, 2013. 20.
Syndrome d’Ehlers-Danlos vasculaire (SEDv), SED de type IV, syndrome de Sack-Barabas Mécanismes Maladie génétique autosomique dominante provoquant une anomalie structurale du collagène à l’origine d’une fragilité de certains tissus : artères, veines, intestins, poumons, peau, foie,
Gail Ouellette, Regroupement québécois des maladies orphelines Page 1 sur 5 SYNDROMES DE EHLERS-DANLOS – Types et caractéristiques Résumé basé sur le chapitre de Brad T. Tinkle et Carrie L. Atzinger, Ehlers-Danlos Syndromes, dans Management of Genetic Syndromes, S.B. Cassidy et J.E. Allanson, éditrices, John Wiley & Sons Inc.,
(Syndrome d’Ehlers-Danlos) in medicine on a new case, and expressed doubts about the identity of Danlos’case. This case is, in fact, a . Pseudoxanthoma elasticum. The second avatar was the introduction of identification and classification based on mutations of various
le syndrome d’Ehlers-Danlos semble l’être parfois. Equus quagga quagga Oui, le syndrome d’Ehlers-Danlos existe bel et bien au Québec comme partout ailleurs dans le monde. Non, ce n’est pas de la fibromyalgie ou un résultat de la psychosomatisation. Ce sont les médecins, E. Ehlers du Danemark et H.-A.
Ehlers Danlos syndrome (EDS)²hypermobility type (HT) is considered to be the most common subtype of EDS and the least severe one; EDS-HT is considered to be identical to the joint hypermobility syndrome and manifests with musculoskeletal complaints, joint instability, and soft tissue overuse injury.
The book has evolved as the textbook for a course taught to a mostly undergraduate audience over a number of years in the Department of Linguistics at UCLA. The course meets in lecture for four hours per week, with a one hour problem-solving session, during a ten-week term. The ideal audience for this book is a student who has studied some linguistics before (and thus has some idea of what .
