Le Monitoring D’un Essai Clinique
Le monitoring d’unessai cliniqueNaima BELDJOUDIURC Paris Nord06/12/2019
Le monitoring, c’est quoi ? Surveillance de l’avancement d’un essai clinique. Garantie que la conduite de l’essai clinique, lesenregistrements et les rapports sont réalisésconformément :- Au protocole- Aux Procédures Opératoires Standards du promoteur- Aux Bonnes Pratiques Cliniques (BPC)- Aux obligations réglementaires en vigueurURC Paris Nord Val de Seine2
Le monitoring, pour quoi ?§ 5.18.1 des BPC, les objectifs du monitoring sont de : Vérifier que les droits, la sécurité et la protection despatients qui se prêtent à la recherche sont satisfaits. Vérifier que la recherche est conduite conformément auprotocole en vigueur, aux Bonnes Pratiques Cliniques(BPC) et aux dispositions législatives et réglementaires envigueur. Vérifier que les données rapportées sont exactes,complètes et cohérentes avec les documents sources.URC Paris Nord Val de Seine3
Le monitoring, par qui ? L’Attaché de Recherche Clinique (ARC) est :- mandaté par le promoteur,- assure le lien entre le promoteur et l’investigateur et- rend compte au chef de projet. Il est responsable du contrôle qualité de l’essai(fiabilité et authenticité des données scientifiques recueillies)et du bon déroulement de l’essai dans les centres.URC Paris Nord Val de Seine4
Le monitoring, comment ? Selon le plan de monitoring rôle du chef de projet.Ce plan d’encadrement de la recherche est fonction :- de la complexité de l’étude,- de son niveau de risque (selon les promoteurs),- du calendrier de visites des patients,- du rythme d’inclusion. Il doit ensuite être adapté à la qualité du travail dechaque centre investigateur et/ou aux modificationsapportées au protocole.URC Paris Nord Val de Seine5
Le monitoring, quand ?La première visite de suivi doit idéalement se déroulerdans le mois qui suit la première inclusion dans chaquecentre (service clinique /- pharmacie).Elle est très importante car elle permet :- De s’assurer du bon respect des procédures,- De voir les erreurs et de les corriger avant l’inclusiond’un trop grand nombre de patients,- De rappeler les points importants du protocole,- De modifier les circuits logistiques si nécessaire.URC Paris Nord Val de Seine6
La visite de monitoring(1) Mise à jour du classeur investigateur :- Nouvelle version de protocole- Autorisation de l’ANSM et avis favorable du CPP- Mise à jour du FDF et des CV (voir diapo suivante)- Correspondance (newsletters, mails )- Vérification du remplissage de la liste des patientsinclus et du registre des patients éligibles non inclus- Ajout d’étiquettes d’inclusion vierges- Mise à jour des feuilles de route- Comptabilité des NIFC vierges et des CRF restants URC Paris Nord Val de Seine7
FormulaireLa visite de monitoringMalaRiaFORMULAIRE DE DELEGATION DE FONCTIONSTITRE DE LA RECHERCHE : Essai randomisé multicentriqued’efficacité et de tolérance du traitement de l’accès palustresimple d’importation par Riamet versus Malarone .ParapheNom - Prénom(1)FDF annotéN IDRCB : 2010-019950-42CODE : P081222CVfourniDate de début defonction dans larechercheLIEU DE RECHERCHE : Centre .Date de fin defonction dans larechercheInvestigateurPrincipal :Date et SignatureFonction dans leserviceTâches dans la(2)rechercheInvestigateurPrincipal1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8Signature IPPH, CCA, PATT.1 à 8 si n CNOMSignatureCollaborateur 1Contre- SignatureIPTEC / ARC, IDE.1, 2, 5, 6, 7SignatureCollaborateur 2Contre- SignatureIPSignatureCollaborateur 3Contre- SignatureIPSignatureCollaborateur 4Contre- SignatureIPSignatureCollaborateur 5Contre- SignatureIPSignatureCollaborateur 6Contre- SignatureIPSignatureCollaborateur 7Contre- SignatureIP(3)Date et SignaturePage /Indiquer les initiales utilisées dans toute la documentationReporter dans cette colonne les numéros des tâches assignées par l’investigateur principal :1. Sélection des patients ; 2. Information du patient ; 3. Recueil du consentement ; 4. Randomisation ; 5.Suivi du patient ; 6.Remplissage des cahiers d’observation ; 7. Correction des cahiersd’observation ; 8. Déclaration des EIG(1)(2)(3)Tout collaborateur ayant une fonction de recueil de consentement et de déclaration d’EIG, doit justifier de sa qualité de personnel médical inscrit à un Ordre professionnelURC Paris Nord Val de Seine8
LISTE D’IDENTIFICATION DES PATIENTS INCLUS«Essai randomisé multicentrique d’efficacité et de tolérance du traitement de l’accèspalustre simple d’importation par Riamet versus Malarone »Pr. Bouchaud (SMIT, Hôpital Avicenne) et Dr. Houzé (Laboratoire de parasitologie, Hôpital Bichat)Lieu de réalisation de la recherche :Investigateur principal:NomLa liste despatients inclusPrénomDate denaissanceNumérod’inclusionDate de l’inclusionCette liste ne doit pasquitter le classeurinvestigateurC’est le seul moyen de faire laconcordance entre l’identitécomplète du patient et son n d’inclusion dans l’étudeURC Paris Nord Val de Seine9Ce document confidentiel est conservé par l’investigateur principal dans un dossier spécifique à larecherche et dans un lieu sécurisé.
Si critère(s) de non-inclusion. ou refus de participation Compléter la liste despatients éligibles noninclus(onglet 2 classeur investigateur)Ce registre des patients éligibles et non-inclus est une obligation éditorialepour la publication des résultats de l’étude (flow chart).URC Paris Nord Val de Seine10
La visite de monitoring(2)Pour chaque patient inclus, l’ARC vérifiera :1) Le consentement : son existence et sa conformité.- Date, nom et signature notés par la personne concernée- Version en vigueur à la date de signature- Date de signature antérieure à tout acte lié à la recherche- Paraphe présent sur chaque page de la note d’information (si la noted’information est dissociée du formulaire du consentement)- Date, nom et signature notés par l’investigateur (n CNOM obligatoire)- Signataire notifié sur le FDF- Date au mieux le même jour que le patient- Nombre d’exemplaires : 1 pour l’investigateur, 1 pour le patient, 1 pour lepromoteur (si dans les POS) sous enveloppe scellée signée par l’IP ducentre (parfois 1 exemplaire supplémentaire pour le laboratoire en casd’analyses génétiques).URC Paris Nord Val de Seine11
Des formulaires de consentement non-conformes ouabsents entraînent l’impossibilité d’utiliser les donnéesdu patient.Soyez vigilants dès le début pour vous éviter un travail inutile par lasuite (TEC, IRC : pensez à vérifier le consentement si vous êtesprésents au moment de l’inclusion)URC Paris Nord Val de Seine12
La visite de monitoring(3)Monitoring du consentement étape incontournableavant la vérification des données sources car c’est leconsentement du patient qui autorise l’ARC à consulterson dossier médical.En l’absence de consentement, aucun représentantdu promoteur n’est habilité à vérifier les donnéessources.PAS DE CONSENTEMENT PAS DE MONITORINGURC Paris Nord Val de Seine13
La visite de monitoring2) La notification dans le dossier médical du patient- des modalités d’information et de recueil de sonconsentement pour- sa participation au protocole X- avant tout acte spécifique à la recherche.Point important car ce sera la première chosevérifiée en cas de perte de consentement.URC Paris Nord Val de Seine14(4)
La visite de monitoring(5)3) Le respect des critères d’inclusion et de non-inclusion4) Les EIG (Evènements Indésirables Graves)Faire l’inventaire des EIG :Les nouveaux EIG Vérifier leur notification Vérifier si le formulaire est complété ou le faire compléterLes EIG notifiés Vérifier la mise à jour du suivi (Follow up)URC Paris Nord Val de Seine15
Comment notifier un EIG ?1) Compléter le formulaire d’EIG du CRF (papier, électronique) et le signer, En cas d’absence de l’investigateur, tout le monde peut notifier un EIG au promoteur en indiquant sonnom et sa fonction (IDE, TEC ). Le formulaire devra ensuite être complété (imputabilité), daté etsigné par un investigateur.2) Le faxer au promoteur (pôle pharmacovigilance en général) et ce, sans délai(après si possible un appel téléphonique immédiat en cas de décès ou d’une menace vitale).Remarque : en cas de décès notifié d’un sujet participant à la recherche, l’investigateurcommuniquera au promoteur tous les renseignements complémentaires demandés :compte-rendu d’hospitalisation Il faut tout ANONYMISER : indiquer uniquement le n du patient le nom de l’étudeExemple :Numéro du patient : - (n de centre / n de randomisation)Attribué par CleanWEB après inclusion AUCUN Nom / Prénom, NIP, n de sécurité sociale.URC Paris Nord Val de Seine16
La visite de monitoring(6)5) La randomisation / le respect du bras de randomisation6) Les médicaments expérimentaux (ME)Vérifier la gestion et l’attribution des traitements : Durée et conditions de stockage adéquates Approvisionnement suffisant pendant toute la durée de la recherche Dispensation uniquement aux personnes se prêtant à la recherche etaux doses spécifiées dans le protocole : voir ordonnance (parfoisimprimée via le logiciel de rando) concordance traitement / rando Réception, utilisation et retours contrôlés et documentés Destruction des ME non utilisés conformément aux procéduresVérifier que les instructions nécessaires concernant l’utilisation, la manipulation,la conservation, et le retour des ME ont été données aux personnes qui se prêtentà la recherche (notice, carnet patient ).URC Paris Nord Val de Seine17
La visite de monitoring(7)7) Le remplissage du CRF et en particulier le recueil descritères de jugement.Les données du CRF sont confrontées aux données sources(dossier médical, cahier infirmier, résultats de laboratoire, compterendu d’échographie, de scanner, radio ) afin d’identifier : Les erreurs de transcription Les données illisibles Les données manquantes (ex : report des EI) Les déviations au protocole Les EIG non notifiésAssure la qualité et la véracité des données de la recherche.URC Paris Nord Val de Seine18
La visite de monitoring(8)Les corrections sur le CRF : se font avec l’investigateur ouune personne habilitée (FDF) La donnée à corriger est barrée tout en restant lisible La nouvelle donnée est inscrite à proximité Apposition du paraphe et de la date de la correction à côtéExemple :Nombre de jours d’antibiothérapie :URC Paris Nord Val de Seine190 2 8
La visite de monitoring(9)8) Répondre aux queries si le data est fait au fil de l’eau.9) Discussion avec les équipes. Entretien en fin de visite avec l’investigateur principal,les collaborateurs, TEC, IDE, radiologue moment d’échange investigateur / promoteur.(discuter des problèmes rencontrés dans le centre etaider à trouver des solutions)URC Paris Nord Val de Seine20
Monitoring : et après ?Suite à la visite de monitoring :- L’ARC rédige un rapport de suivi selon le délai défini avecle chef de projet ou selon les POS du promoteur.- Le rapport de suivi mentionne la date, le lieu de recherches,le nom de l’ARC et le nom des investigateurs ou des autrespersonnes rencontrées ou contactées.- Ce rapport fait état des observations et faits significatifs,déviations et insuffisances constatées lors de la visite demonitoring, conclusions, mesures prises ou à prendre à desfins de conformité.- L’ARC transmet son rapport au chef de projet et- Envoie un mail de suivi au centre.URC Paris Nord Val de Seine21
Monitoring : et après ?Le chef de projet : Élabore- des procédures, le plan de monitoring- des documents types pour faciliter le monitoring des ARC Établit- des plannings et calendriers- des tableaux de reporting- des formulaires : rapport, check list Lit, corrige, valide les rapports Prépare des newsletter, mailing Vérifie le travail des ARCURC Paris Nord Val de Seine22
Visite de monitoringEt le TEC / IRC dans tout ça ?URC Paris Nord Val de Seine23
Visite de monitoringLe TEC / IRC assiste l’investigateur tout au long del’essai, de l’initiation à la clôture. Concernant le monitoring, il peut être sollicité pour :- la prise du RDV de monitoring- la préparation des documents nécessaire pour la visite :classeur investigateur, consentements, CRF, dossiersmédicaux anticiper la sortie des dossiers - l’accueil de l’ARC et sa présentation aux équipes- effectuer les corrections du CRF (si FDF ok)- faire part des difficultés rencontrées dans le centre Il sera également destinataire du mail de suivi. URC Paris Nord Val de Seine24
Des questions ?URC Paris Nord Val de Seine25
Visite de clôtureURC Paris Nord Val de Seine26
Clôture, définitionLa fermeture du centre intervient lorsque lesinclusions et le suivi des personnes incluses sontterminés conformément au protocole ou de façonprématurée selon la décision notifiée par lepromoteur.URC Paris Nord Val de Seine27
Clôture : Quand ? Où ? La visite finale intervient une fois que tous lessujets recrutés par le centre ont terminé l’essai. Elle a lieu dans tous les centres qui ont été ouvertset ont reçu du matériel / produit, qu’ils aient ou noninclus des patients dans l’essai. Cette visite met un terme à la participation ducentre.URC Paris Nord Val de Seine28
Clôture, fin prématurée Arrêt de participation d’un centre :- Absence d’inclusions ou trop faible recrutement,- Départ de l’IP (non remplacé),- Non respect du protocole, des BPC, voire fraude. Arrêt prématuré de l’étude :- Effets secondaires graves majeurs- Inefficacité du traitement évidente ou perte de chancedans un bras de l’étude (analyse intermédiaire,comité de surveillance)- Alerte des autorités pour l’utilisation d’un produitURC Paris Nord Val de Seine29
Visite de clôture, objectifs Valider les dernières données (consentements, CRF, EIG,perdus de vue, finalisation des listes, queries ) Gestion des traitements et retours Vérification de la présence de tous les documentsréglementaires, mise à jour si besoin Récupération des documents à archiver par le promoteurURC Paris Nord Val de Seine30
Visite de clôture, objectifs Inventaire du matériel de l’essai et reprise Règles de publications Rappel des obligations de l’investigateur ARCHIVAGE (durée variable selon le type de recherche, voir diapo suivante) AUDIT et INSPECTION possiblesURC Paris Nord Val de Seine31
Archivage, durée ?Pour les recherches portant sur des dispositifs médicaux : 15 ansPour les recherches portant sur des dispositifs médicaux de diagnostic in vitro : 15 ansPour les recherches portant sur des dispositifs médicaux incorporant une substance qui sielle est utilisée séparément, est susceptible d’être considérée comme un médicament dérivédu sang : 40 ansPour les recherches portant sur des médicaments à usage humain : 15 ansPour les recherches portant sur des médicaments à usage humain dérivés du sang : 40 ansPour les recherches portant sur des produits cosmétiques : 10 ansPour les recherches portant sur des produits sanguins labiles, organes, tissus d’originehumaine ou animale, ou préparations de thérapie cellulaire : 30 ansPour les recherches portant sur des produits non mentionnés à l’article L.5311-1 du code dela santé public : 15 ansURC Paris Nord Val de Seine32
Déroulement d’une clôtureUn courrier de fin d’étude est adressé à chaque centreparticipant (direction de l’établissement, pharmacie,services techniques, et investigateur).La visite de fermeture du centre peut avoir lieu avant le gel debase : dans ce cas l’investigateur est prévenu qu’il peutrecevoir des demandes de corrections différées.Mise à jour par l’ARC du classeur investigateur (lacorrespondance (copie), modifications substantielles, lesdifférentes versions du protocole, de la brochureinvestigateur,.) Liste complète dans les BPC.URC Paris Nord Val de Seine33
Avant la clôture (1)Contacts- Prendre RDV avec l’investigateur principal du centre (tel, mail )- Prendre RDV avec la pharmacie du centre si possible le même jour- Prendre RDV avec le laboratoire si besoin Envoyer courriers Investigateur / Pharmacie / Labo de RDVpour la visite de clôture précisant notamment :* la date et l’horaire d’arrivée,* les références de l’étude,* les éléments essentiels pour optimiser la visite.URC Paris Nord Val de Seine34
Exemple de courrier clôture centreObjet : essai XXXXX – PXXXXXVisite de Fermeture du Centre n 02 – La Pitié SalpêtrièreBonjour Dr XXXX,Les inclusions de l’essai intitulé XXXXX, « Etude multicentriquerandomisée en double insu des effets de l’administration de . », se sont terminées le 26/11/2012. 31 patients ont étéinclus dans votre centre. La dernière visite de suivi prévue par le protocoleétait planifiée pour le 28/05/2013.Je vous informe par ce courrier que, comme convenu avec XXX et le DrXXXX, je viendrai à l’hôpital de la Pitié Salpetrière le mercredi 16 janvier2014 à partir de 9h00 pour effectuer la visite de fermeture de votre centre.Afin d’optimiser au mieux le déroulement de cette visite, merci de : Mettre à disposition de classeur investigateur Mettre à jour la liste des patients inclus ainsi que la liste des patientséligibles mais non inclus Réfléchir aux conditions d’archivage (lieu, boîtes d’archivage ) Imprimer toute la correspondance du centre en lien avec le protocole.Encore merci pour votre participation.Bien cordialement,URC Paris Nord Val de Seine35
Exemple de courrier clôture pharmacieObjet : essai XXXXXX – PXXXXXVisite de Fermeture du Centre n 02 – La Pitié SalpetrièreBonjour Mme XXXXX,Les inclusions de l’essai intitulé XXXXXXX, « Etude multicentriquerandomisée en double insu des effets de l’administration de », se sont terminées le 26/11/2012. 31 patients ont été inclusdans votre hôpital. La dernière visite de suivi prévue par le protocole étaitplanifiée pour le 28/05/2013.Je vous informe par ce courrier que je viendrai, comme convenu avecXXXXXXX, à la pharmacie de l’hôpital de la Pitié Salpetrière le jeudi 17 janvier2014 à 16h30 pour effectuer la visite de fermeture de votre centre.Afin d’optimiser au mieux le déroulement de cette visite, merci de : Mettre à disposition de classeur pharmacie et les documents relatifs àl’essai (fiches de retour pour destruction à l’AGEPS ) Mettre à disposition le cas échéant les coffrets de traitement XXXretournés ou non utilisés restant à la pharmacie Réfléchir aux conditions d’archivage des documents de l’essai (lieu, boîtesd’archivage ) Rassembler votre correspondance en lien avec le protocole.Encore merci pour votre participation.URC Paris Nord Val de Seine36
Avant la clôture (2)Préparation de la visiteImprimer pour emporter :- le dernier rapport de monitoring (aide pour voir cequ’il reste à mettre à jour, ce qui est en attente)- les queries qui concernent le centre- la liste de tous les EIG recensés dans le centreRq : comparer le tableau ainsi créé (ou transmis par le pôle PV dupromoteur) avec l’ensemble des feuilles EIG récupérées.URC Paris Nord Val de Seine37
Avant la clôture (3)Préparation de la visitePréparer pour emporter :- Les enveloppes Promoteur de consentements,- Une copie des courriers de RDV de Clôture,- Un maximum de documents réglementaires et autrescorrespondant aux classeurs Investigateur etPharmacie pour leur mise à jour,- La liste des dates des précédentes visites afin depouvoir mettre à jour la monitoring log,- Préparer en partie le rapport de clôture (à emporter)URC Paris Nord Val de Seine38
Pendant la clôture (1)Chez l’investigateur- Vérifier la bonne documentation des EIG- Récupérer les CRF vierges restants (vérifier le nombre parrapport au nombre d’inclus) et les enveloppes de décodage si le promoteur ne les archive pas, ils sont détruits par cedernier (traçabilité )- Mettre à jour le classeur investigateur (Cf. check list BPC) signer la monitoring log et la faire signer par l’IP- Récupération des exemplaires promoteur des consentementssous enveloppe scellée datée et signée par l’IP (liste desconsentements présents notés au dos de l’enveloppe)URC Paris Nord Val de Seine39
Pendant la clôture
Surveillance de l’avancement d’un essai clinique. Garantie que la conduite de l’essai clinique, les enregistrements et les rapports sont réalisés conformément : - Au protocole - Aux Procédures Opératoires Standards du promoteur - Aux Bonnes Pratiques Cliniques (BPC) - Aux obligations réglementaires en vigueur
protocole d’essai clinique ou la modification au protocole d’essai doit d'abord être soumis aux autorités nationales et internationales. S’il y a lieu, le protocole d’essai ou la modification au protocole d’essai est révisé en accord avec les demandes des autorités mentionnées. 5.3.2.
Protocole d’essai clinique Libellé Effet d'un biphosphonate oral sur les symptômes osseux de la dysplasie fibreuse des os : PROFIDYS Critères d’inclusion Essai 1 : patients atteints de dysplasie fibreuse ayant une douleur osseuse cotée au moins de 3 sur une échelle visuelle analogique de 0 à 10
telemetry 1.24 Service P threshold_migrator 2.11 Monitoring P tomcat 1.30 Monitoring P trellis 20.30 Service P udm_manager 20.30 Service P url_response 4.52 Monitoring P usage_metering 9.28 Monitoring vCloud 2.04 Monitoring P vmax 1.44 Monitoring P vmware 7.15 Monitoring P vnxe_monitor 1.03 Monitoring vplex 1.01 Monitoring P wasp 20.30 UMP P .
UN̈ effort to promote its Prevention of Violent Extremism Plan of Action. Under-Secretary General V.I. Voronkov, heading the UN Counter-Terrorism Office (UNOCT) since 2017, is the main focal point in the UN system for Preventing and Countering Violent Extremism (PCVE). He chairs the UN Global Counter-Terrorism Coordination Compact Working Group
What is Media Monitoring and How Do You Use it Monitoring: a history of tracking media What is monitoring? Getting started with monitoring The Benefits and Uses of Monitoring Using media monitoring to combat information overload Tools to maximize monitoring and measurement efforts Using media monitoring to develop media lists
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courts interpret laws, adjudicate dis-putes under laws, and at times even strike down laws as violating the fun-damental protections that the Consti-tution guarantees all Americans. At the same time, millions of Americans transact their day-to-day affairs with-out turning to the courts. They, too, rely upon the legal system. The young
