METABOLIC DISORDERS - Pediatrics .il

METABOLIC DISORDERS

METABOLISMMETABOLISM IS THE SUM TOTAL OF ALLTHE CHEMICAL REACTIONS IN THEPROCESS OF BREAKDOWN ANDRENEWAL OF THE BODY TISSUES

METABOLISMEnzymes play the main role in the processof converting one chemical metabolite toanotherEnzyme – protein.Mutations may affect enzyme activity –amount- defect enzyme production, rapidbreakdown,impaired activity

EAB

ECABABABD

Phenylketonuria

Metabolic disordersMutation – protein synthesis defectChanges in enzymes, receptors,transporters, Na-k pumpComplete vs partial changes – severity ofthe disorder : mild to deathCrisis during stress : starvation,dehydration, fever , vomiting, etc.Inheritance: dominant, recessive, x-linked,mithochondrial

Metabolic disordersMetabolite deficiencyMetabolite accumulation or storageToxic metabolitesTransport defects

Metabolic disordersNeurological anomaliesNeonatal catastrophe – crisisLiver dysfunctionAcid-base disordersStorage disorders- dysmorphism

Neurological syndromeChronic encephalopathyAcute encephalopathyMyopathyMovement disorderPsychiatric or behavioral abnormalitiesNeurologic disorders

Neurological syndromeCHRONICGlobal developmental delaySevere irritability, hyperactivity,aggressiveness impulsivityProgressive deteriorationAssociated with other neurologicaldysfunction- seizures, extra pyramidaldeficits,

Neurological syndromeacute encephalopathyEmergencyPrevious healthy infant/childDeterioration of consciousness

Neurological syndromeacute encephalopathy

Neurological syndromeacute encephalopathyUrea cycle disordersOrganic acidopathies(MMA, PA, IVA,GA)MSUDFatty acid oxidation defectsNKHGEnergy defects

Neurologic disordersRepresents toxic effect of the brainNeurological deteriorationProgressive muscle weakness – hypotonicMyoglobinuria - elevated cpkHyper/hyporeflexiaConvulsions generalized, focal, myoclonicMovement disorders- dystonia, ataxiachoeoathetosis,Apathy- lethargy

Neurologic disordersLearning disordersBehavioral changes – hyperactivityPsychiatric changesVascular eventsMRI/CT changesSensory neural deafnessPeripheral neuropathyOptic atrophy, ophtalmoplegia, retinitispigmentosa

Neonatal crisisUsually normal newborn- sometimesintrauterine diseaseMaternal-placental fetal unit normalmetabolites delivery with toxic metabolitesevacuationAfter delivery – infant self metabolismNormal infant in the first few days

Neonatal crisisPoor feeding and suckingVomitingApathy irritability lethargyMuscle tone changes – hypotonicRespiratory changes – tachypnea – apneaConvulsions, loss of conscious- coma

Neonatal crisisDifferential diagnosis :sepsis,cyanotic heart diseaseMilk allergyPyloric stenosisEndocrinological disorder

Neonatal crisisHypoglycemia Glycogen storage diseaseGluconeogenesis disorderFatty oxidation disordersOrganic aciduriasMitochondrial disorders Hyperamonemia Acidosis

Neonatal crisisJaundice Galactosemia TyrosinemiaDysmorphic features Peroxisomal disorders Cholesterol synthesis disorders

Acid base balance disordersAcidosisTachypnea - bradypnea - apneaPalor – cyanosisdecreased perfusion – cutis marmorataIncreased anion gap (Na k) – (Cl Hco3)Organic metabolites - lactate

Acid base balance disordersHyperamonemiaUrea cycle disorders – organic aciduriasStimulatory effect on CNSRespiratory alkalosis

Chronic metabolic acidosisFailure to thriveFeeding difficultiesRecurrent vomitingDevelopmental delayDuring infancy or late childhoodPartial enzymatic deficiency

Acid base balance disordersAmino acid metabolism disorders – MSUDOrganic acidurias – isovaleric acidemia,methylmalonic acidemiaGlycogen storage diseasesGluconegenesis disordersFatty acid oxidation defectsLactate-pyruvate metabolism defectsrespiratory chain defects

Liver diseasesHepatomegalyDirect hyperbilirubinemiaLiver function disordersCoagulation defectsHypoglycemia- utilization of liver glycogen

Table 3

Liver diseasesChronicStorage iaAcuteUrea cycle disordersFatty acid ndrial liverdisease

Storage diseasesCherry red spotsDeafnessMental retardationDevelopmental smorphic featuresCoarse faceSkeletal disordersCorneal opacitycardiomyopathy

Storage diseasesLysosomalPeroxisomalCholesterol metabolismGlycolisation defects

Mucopolysacharidosis

Mucopolysacharidosis

DysmorphismZellweger syn

הפרוקסיזום

הפרוקסיזום אברון הקיים בכל התאים פרט לאריתרוציטים בוגרים קוטר של 0.5-1.5 מיקרון בתאים שונים מספר משתנה ( 100 עד )1000 מוקף ממברנה בודדת יותר מ 80 אנזימים זוהו

תפקידים β אוקסידציה של חומצות שומן ארוכות מאד α אוקסידציה של חומצות שומן ייצור אתרפוספוליפידים (פלסמלוגנים) מטבוליזם של פרוקסיד החמצן מטבוליזם חומצות מרה , כולסטרול

מסלולים מטבולים בפרוקסיזום

PEROXISOMAL BIOGENESIS רוב האנזימים הפרוקסיזומלים מיוצרים בריבוזום ומכוונים לפרוקסיזום הביוגנזה היא התהליך בו נוצרות ממברנות הפרוקסיזום וחלבוני המטריקס עוברים מהציטוזול לתוך האורגנלה החלבונים הקשורים בביוגנזה של הפרוקסיזום נקראים Peroxins ה Peroxins- מקודדים ע"י PEX genes

PEX GENES

Smith lemli opitz

SMITH LEMLI OPITZ- ZELLWEGER

Abnormal odorsGlutaric aciduriasweaty feetIsovaleric acidemiasweaty feetMaple syrup urine disease maple syrupPhenylketonuriamousyTrimethylaminuriarotten fishTyrosinemiacabbageMethionine malabsorption cabbage like

Other systems disordersCardiomyopathyRenal tubular acidosisDiarrhea – villous atrophyDiabetes mellitus, dwarfism,hypoparathyroidism, diabetes ic anemiaPancreatic insufficiency

Fig 1

Metabolic acidosis

Metabolic acidosis

Organic acidurias

dicarboxylicnmonocarboxylicnCOOHCOOHCH2CH2CH2b CH2CH2ketosisCH2w - oxidationMICROSOMECH2COOHC6:0 DCA adipicC8:0 DCA subericC10:0 DCA sebacicmonocarboxylicn - 2COOHXCH2CH2CH2b - oxidationMITOCHONDRIA CH2CH2CH2CH2CH2 w

CELL

MITOCHONDRIAMITOCHONDRIA ARE INTRACELLULARORGANELLES MAINLY CONCERNEDWITH ENERGY PRODUCTION USED TOSUPPORT THE CELL’S BIOCHEMICALAND MECHANICAL FUNCTIONS

Mitochondria

Mitochondria

Mitochondria

מעגלי אנרגיה

ENERGY1Mol GLUCOSE38Mol ATP

Mitochondria200-500 mitochondria in every cellEye -80%, heart - 40% of cell volumeaccording to energy needs

Mitochondrial DisordersThe mitochondria are self duplicating andcontain their own DNA and RNAMitochondrial proteins are encoded byboth nuclear and mitochondrial DNA

Inheritance PatternMitochondrial DNA is the only extranuclearDNA in the cellA circular double stranded moleculecontaining 16569 base pairsContains only 37 genesThese genes code for: 13 proteins, 2ribosomal RNA’s, 22 transfer RNA’s

Electron Transport Chain chondrialSubunit70132Total Subunits25491312

Maternal InheritanceThe condition will be transmitted from themother to all her childrenOnly the females will pass the condition tosucceeding generations

MATERNAL INHERITANCE

Mitochondrial heteroplasmy – each cellcontains a mixture of normal (wild type)mtDNA and mutated mtDNAReplicative segregation – during cell divisionsome cells may accumulate a greater or lessernumber of wild type mtDNAThreshold effect – the cellular phenotype willbe determined by the more abundant type ofmtDNA

A Mutation in the mtDNA isPathological if:Does not exist in normalsIt shows heteroplasmyIt produces an abnormal proteinThere are affected maternal relativesThere is a correlation between thepercentage of the mutation and theseverity of the disease

Mitochondrial diseaseMitochondrial DNA point mutationMitochondrial DNA deletionMitochondrial DNA depletionDNA nuclear mutation

Mitochondrial diseases derive from dysfunction oforgan systems that are highly dependent on aerobicmetabolism:Nervous system: psychomotor retardation,deceleration of head growth, convulsions,impairment of hearing and vision, ataxia,myopathy, neuropathyHeart: cardiomyopathy, conduction blockKidney: renal tubular acidosisEndocrine: short stature, diabetes mellitus,hypothyroidism, hypoparathyroidismHematology: sideroblastic anemia, neutropeniaHepatic gastrointestinal

Diagnostic criteriaClinical– multisystemic symptoms at least 3– Family history– Progressive courseHistologyEnzymologyFunctional –ATP synthesis rateMolecular

BiochemistryIncreased serum lactateIncreased CSF lactatePyruvateAlanine – serumUrinary Organic acids- lactate, krebs cyclemetabolites , specific- methylglutaconicacidsMRI -leukodystrophies

TherapyPDH – Ketogenic dietCofactors– Thiamine,riboflavin,biotinEnzyme activators – dichloroacetateElectron transporters –CoQ10 Idebenone , uridineRadical scavengers –Vitamin C, E, KL-carnitineCreatine- high energy phosphate compounds

Metabolic evaluationPRIMARYBlood bicarbonateGlucoseElectrolytes, CPKLiver functions – coagulationurinary reducing substances, ketonesBlood amonia, lactate,

Metabolic evaluationBlood and urinary amino acidsCSF lactate and amino acidsCarnitinepyruvateUrinary organic acidsAcylcarnitinesVLCFAMuscle, liver , skin fibroblastsGenetics- DNA

TreatmentIV glucose 10% -hydration catabolismpreventionImproving hypoglycemiaTreatment of acidosisHyperamonemia – sodium benzoate ,phenylbutitateTreatment of the crisis precipitatorinfection, dehydration etc.

TreatmentCofactors – carnitine,riboflavin thiamin etc.Peritoneal dialysisHemodialysisDiagnosis and treatment of the dying child

Metabolic disordersMitochondrialdisordersUrea cycleAmino acidsCarbohydratesdisordersPurines disordersCholesterol synthesisdisordersGlycoproteinsporphyria

SummaryAcute / chronic presentationMultisystemic expressionMetabolic presentation – hypoglycemia ,acidosis, lactic acidemia,hyperammonemiaNeurologic disorderTo think about

THANKS

Galactosemia גלקטוז – חד סוכר שיחד עם גלוקוז יוצר את סוכר החלב –לקטוז כשלון בהעברת גלקטוז לגלוקוז חסר ב Galactose-1-Phosphate Uridyltransferase הצטברות גלקטוז -1- פוספט

Galactosemia סרוב לאכול FTT ישנוניות ואפטיה צהבת הפטוספלנומגליה ascites- מחלה כליתית טובולרית היפוגליקמיה קטרקט חמרים מחזרים בשתן במחלה כרונית - פיגור

Galactosemia איבחון – חמרים מחזרים בשתן – חסר באנזים בכדוריות אדומות –ניר גטרי – איבחון גנטי טיפול – אלימינציה של חלב ומוצריו – הוצאת גלקטוז מהכלכלה – ייעוץ גנטי

Galactosemia

Phenylketonuria

Phenylketonuria הפרעה במטבוליזם פניל אלנין בעיקר בגלל חסר ב phenylalanine hydroxylase מחלה אוטוסומלית רצסיבית כרומוסום 400 12 מוטציות , הצטברות פניל אלנין בנוזלי הגוף וב CNS חומרת המחלה לפי מידת החסר של האנזים ורמת הפנילאלנין בדם שכיחות 1:14000-1:20,000

Phenylketonuria קליניקה תינוק נורמלי בלידה פיגור שכלי מתפתח בהדרגה בחדשים הראשונים לחיים ללא טיפול הפיגור עמוק הקאה ילדים גדולים יותר – היפראקטיביות , תנועות לא מכוונות ואתטוזיס .

Phenylketonuria קליניקה ילדים בהירים – "תימנים בלונדיניים" פריחה סבוראית ריח רע מהגוף 25% פירכוסים מעל 50% הפרעות ב EEG טונוס גוף מגבר מיקרוצפליה בולטת הפרעה בגדילה

Phenylketonuria איבחון נאונטלי כ screen בכל הארצות המפותחות בניר גטרי טיפול בפורמולה שמגבילה פניל אלנין ניטור רמת הפנילאלנין בדם בין 2-6 מג % נשים עם פנילאלנין גבהה – הגבלת דיאטה כדי למנע פגיעה מהעובר

Isovaleric acidemia