Botulismus: Aktuelle Fragestellungen Und Diagnostik
Botulismus:Aktuelle Fragestellungenund DiagnostikDr. Brigitte DornerRobert Koch-InstitutZentrum für Biologische SicherheitMikrobielle Toxine (ZBS3)
Meilensteine der BotulismusforschungJ.Kerner E.van Ermengem18221897H.Sommer1897Beschrei- Identifizierungdes Erregersbung der“B.botulinus”ErkrankungBoNT/B19281. AntitoxinW.KempnerLebensmittelBotulismus1943-1972 1949 1950 1970 1976 1989 1990 1992/4 1997Isolation desBotulinumNeurotoxinsBoNT/A, /C, /D,C.Montecucco / R.JahnA.S.BurgenSNAREDNASequenz SpaltungBlockade R.Stevens1998 2000/2 2006Struktur- Rezeptoraufklärung bindungBoNT/F, /GTherapeutische FDA-ZulassungErprobungfür sBotulismusFDA-Zulassungfür Botox (BoNT/A),Myobloc (BoNT/B)IatrogenerBotulismus
Botulismus, eine seltene ZoonoseBotulismus, eine Zoonose (2003/99/EG)Botulismus, eine seltene ErkrankungEuropa 1200 p.a.EU 100 p.a.D 10 p.a.( 1% aller Lebensmittel-bedingtenErkrankungen)WHO Surveillance Programme for Control ofFoodborne Infections and Intoxications in Europe.7th Report (1993-1998)http://www.bfr.bund.de/cd/2351
Erkrankungen verursacht durch clostridiale NeurotoxineBotulismus:Verursacht durch Botulinum Neurotoxine (BoNT), die durch C. botulinum,daneben auch C. baratii, C. butyricum, C. argentinense produziert werden;bekannt sind 7 Serotypen (BoNT/A bis /G).3 klassische Formen des humanen Botulismus:Lebensmittelbotulismus, Wundbotulismus, SäuglingsbotulismusErkrankung des Menschen:Meldepflichtig nach IfSchGErkrankung bei Tieren:Nicht meldepflichtig
Klinische Symptomatikallgemein: Inkubationszeit 12-72 h (2 h – 10 d) absteigende symmetrische, fieberfreie, flache Lähmung Doppelbilder (Diplopie), Ptosis, verschwommene Sicht Schluckstörung (Dysphagie), Sprechstörung (Dysarthie), Dysphonie Hypotonie, Schwäche (Hals u. Arme), Atemmuskulatur vegetative Symptome (Herz-Kreislauf, Magen-Darm-Trakt, Harnorgane)
Klinische Symptomatikallgemein: Inkubationszeit 12-72 h (2 h – 10 d) absteigende symmetrische, fieberfreie, flache Lähmung Doppelbilder (Diplopie), Ptosis, verschwommene Sicht Schluckstörung (Dysphagie), Sprechstörung (Dysarthie), Dysphonie Hypotonie, Schwäche (Hals u. Arme), Atemmuskulatur vegetative Symptome (Herz-Kreislauf, Magen-Darm-Trakt, Harnorgane)Lebensmittelbotulismus: gastrointestinale Symptomatik Bulbärparalyse (Sprach-/Schluckstörungen)Differentialdiagnose: Guillain-Barré-Syndrom, Miller-Fisher-Syndrom, Lambert-Eaton-Syndrom,Schlaganfall (asymetrisch), Myasthenia gravis, Lyme-Borreliose,Magnesium-Intoxikationen
Klinische SymptomatikSäuglingsbotulismus: gastrointestinale Symptomatik Bulbärparalyse (Sprach-/Schluckstörungen)Differentialdiagnose: Dehydrierung, TetanusWundbotulismus: ggf. FieberDifferentialdiagnose: andere Abszess-Ursachen, Tetanus
Falldefinition für Meldung nach IfSG Klinisches Bild (Lebensmittel- o. Wundbotulismus):– Hirnnervenstörung (z.B. Ptosis, Bulbärparalysen)– fortschreitende, symetrische, absteigende schlaffe Lähmung– Dyspnoe– Erbrechen– Übelkeit– BauchschmerzenKlinisches Bild (Säuglingsbotulismus)– schlaffe Lähmung– anhaltende Obstipation (Verstopfung)– Gedeihstörung– Trinkschwäche– Schluckstörung– allgemeine Muskelschwäche– Dyspnoe (Atemstörung)mindestens eines der oben aufgeführten Kriterien und.http://edoc.rki.de/documents/rki ab/resqbo8cCmdrg/PDF/22yDAlgk34pw.pdf
Falldefinition für Meldung nach IfSG Labordiagnostischer Nachweis:– Erregerisolierung (kulturell) aus Stuhl oder Wundmaterial– Toxinnachweis (Maus Bioassay oder ELISA) aus Blut, Stuhl, Mageninhaltoder Erbrochenem Epidemiologische Bestätigung:– labordiagnostischer Nachweis im Lebensmittel (Toxin bzw. bei Honig oderHeroin: Sporen)– epidemiologischer Zusammenhang (gemeinsamme Quelle, z.B. Lebensmittel, Heroin)http://edoc.rki.de/documents/rki ab/resqbo8cCmdrg/PDF/22yDAlgk34pw.pdf
Falldefinition für Meldung nach IfSG Labordiagnostischer Nachweis:– Erregerisolierung (kulturell) aus Stuhl oder Wundmaterial– Toxinnachweis (Maus Bioassay oder ELISA) aus Blut, Stuhl, Mageninhaltoder Erbrochenem Epidemiologische Bestätigung:– labordiagnostischer Nachweis im Lebensmittel (Toxin bzw. bei Honig oderHeroin: Sporen)– epidemiologischer Zusammenhang (gemeinsamme Quelle, z.B. Lebensmittel, Heroin) Kategorien bei der Meldung:a) klinisch diagnostizierte Erkrankungb) klinisch-epidemiologisch bestätigte Erkrankungc) klinisch-labordiagnostisch betätigte Erkrankungd) labordiagnostisch nachgewiesener Fall bei nicht erfülltem klinischen Bilde) labordiagnostisch nachgewiesener Fall bei unbekanntem klinischen BildFür die Statistik werden nur Kategorien b c gewertethttp://edoc.rki.de/documents/rki ab/resqbo8cCmdrg/PDF/22yDAlgk34pw.pdf
Fallzahlen: klassischer Botulismus im MenschenAnzahl der Erkrankungen3025201510502001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010MeldejahrInfektionsepidemiologisches Jahrbuch / FG35, RKI
BehandlungTherapie: trivalentes Antitoxin (A, B, E) vom Pferd (Novartis / Behring) BabyBIG: humanes anti-BoNT/A, /B IgG (USA, in D nicht zugelassen) zeitnahe Gabe notwendig (erste 48 h nach Intoxikation) Antibiotika (nur bei Wund- und Säuglingsbotulismus; gleichzeitige Gabevon Antitoxin empfohlen)Behandlung: künstliche Beatmung bei respiratorischer Insuffizienz intensivmedizinische BetreuungSymptome können über mehrere Monate anhalten!
Klassischer Botulismus bei TierenBotulismus bei Rindern, Schafen, Ziegen, Pferden, Schweinen, Geflügel,Fischen, seltener auch bei HaustierenInnerhalb der EU sporadisches Auftreten, bestandsweise gehäuftKlinisches Bild:- Schlaffe Lähmung der quergestreiften Muskulatur- Inkubationszeit 18 h bis 16 Tage, oft plötzliche Todesfälle- Kaustörungen, Speichelfluss, Pupillarreflex verzögert, unsicherer Gang,Nachhandparese, Paralyse, Festliegen, Atemnot, TympanieIntoxikationswege:- Aufnahme/Benagen von Tierkadavern (z.B. aus Silagen, aus Futtermitteln)- Kontamination von Futtermitteln mit Geflügelkadavern- Wiederverwertung von Einstreu aus der Gefügelhaltung- Kontaminiertes Wasser (totes Wassergeflügel, Fischsterben)
Die komplexe Familie der Botulinum NeurotoxineNeurotoxinNTNHHABoNT Komplex150 kDa120 kDa20 - 55 kDa300 - 900 kDa
Aktuell bekannte BoNT 6F6E7F7BoNT/GE8 humanpathogenHill et al. (2007). J. Bacteriol. 189: 818; Chen et al. (2007). J. Bacteriol. 189: 8463;Raphael et al., (2010). Appl. Environ. Microbiol. 76: 4805; Macdonald et al., (2011) Appl. Environ. Microbiol. Doi 10.1128
Je nach Serotyp werdenunterschiedliche BoNT-Komplexe sezerniertBoNTGröße kDaBoNT7S15012S300NTNHY. Fujinaga, J. Biomed. Biotechnol., 2010:974943. Epub 2010 Feb 14.TeNTA B C D E F G
Je nach Serotyp werdenunterschiedliche BoNT-Komplexe sezerniertBoNTGröße kDaBoNTNTNHTeNTA B C D E F G 7S15012S300 16S600 HAsY. Fujinaga, J. Biomed. Biotechnol., 2010:974943. Epub 2010 Feb 14.
Je nach Serotyp werdenunterschiedliche BoNT-Komplexe sezerniertBoNTGröße kDaBoNTNTNHTeNTA B C D E F G 7S15012S300 16S600 19S900 HAsY. Fujinaga, J. Biomed. Biotechnol., 2010:974943. Epub 2010 Feb 14.
Je nach Serotyp werdenunterschiedliche BoNT-Komplexe sezerniertVariablilität der Subtypen bis zu16% / 7%6% / 36%BoNTGröße kDaBoNTNTNHTeNTA B C D E F G 7S15012S300 16S600 19S900 HAsY. Fujinaga, J. Biomed. Biotechnol., 2010:974943. Epub 2010 Feb 14.
Je nach Serotyp werdenunterschiedliche BoNT-Komplexe sezerniertVariablilität der Subtypen bis zu16% / 7%6% / 36%BoNTOrale ToxizitätGröße kDaBoNTNTNHTeNTA B C D E F G 7S15012S300 16S600 19S900 HAsY. Fujinaga, J. Biomed. Biotechnol., 2010:974943. Epub 2010 Feb 14.
Struktur der Botulinum Neurotoxine (BoNT)Katalytische S-S �ne8731294post-transkriptionale ProteolyseKatalytische Zn2 -Bindungsstelle(Motiv HEXXH)TranslokationsdomäneKatalytische DomäneLacy et al., Nature Struct. Biol. 5, 898-902, 1998Putative GangliosidBindungBindungsdomäne
Aktivität der Botulinum Neurotoxinei: Andocken des 150 kDa-BoNTii: Endozytoseiii: Freisetzung der LC ins Zytoplasmaiv: Spaltung von SNARE-Proteinen:SNAP-25, VAMP/synaptobrevin, syntaxinBrunger et al. (2008) Cell.Mol.Life Sci.
Aktivität der Botulinum NeurotoxineNeurotransmitterAcetylcholini: Andocken des 150 kDa-BoNTii: Endozytoseiii: Freisetzung der LC ins Zytoplasmaiv: Spaltung von SNARE-Proteinen:SNAP-25, VAMP/synaptobrevin, syntaxinBrunger et al. (2008) Cell.Mol.Life Sci.
Aktivität der Botulinum NeurotoxineNeurotransmitterAcetylcholini: Andocken des 150 kDa-BoNTii: Endozytoseiii: Freisetzung der LC ins Zytoplasmaiv: Spaltung von SNARE-Proteinen:SNAP-25, VAMP/synaptobrevin, syntaxinBrunger et al. (2008) Cell.Mol.Life Sci.SNAREKomplex:tetrahelicalecoiled-coilStruktur
Aktivität der Botulinum NeurotoxineNeurotransmitterAcetylcholini: Andocken des 150 kDa-BoNTii: Endozytoseiii: Freisetzung der LC ins Zytoplasmaiv: Spaltung von SNARE-Proteinen:SNAP-25, VAMP/synaptobrevin, syntaxinBrunger et al. (2008) Cell.Mol.Life Sci.Blockade der Neurotransmitterfreisetzung, Paralyse
Status quo: Labordiagnostik von Botulismus Schwierig und fehleranfällig aufgrund der Subtypen-Problematik der Existenz von Neurotoxinen und Toxin-Komplexen der hohen Toxizität der BoNT Mehr als 30 verschiedene Moleküle müssen sicher erfasst werden! keine standardisierte Diagnostik in Deutschland Matrices interferieren mit dem Nachweis des Erregers und der Toxine
Status quo: Labordiagnostik von Botulismus Schwierig und fehleranfällig aufgrund der Subtypen-Problematik der Existenz von Neurotoxinen und Toxin-Komplexen der hohen Toxizität der BoNT Mehr als 30 verschiedene Moleküle müssen sicher erfasst werden! keine standardisierte Diagnostik in Deutschland Matrices interferieren mit dem Nachweis des Erregers und der Toxine RKI: Generierung und Charakterisierung von Antikörpern(monoklonale und polyklonale) spezifisch für alle BoNT-Serotypen Etablierung und Standardisierung von technisch unabhängigen, sichergänzenden Methoden
Ausgangsmaterial für Diagnostik Toxin-Nachweis– Serum, Darminhalt, etc.– Stuhl (Säuglingsbotulismus)– Lebensmittel, Futter Erreger-Nachweis– Direkter Nachweis aus Lebensmittel, Stuhl etc.– anaerobe Anzucht (Lebensmittel, Stuhl, Autopsie-Material, etc.)CAVE:Der Nachweis des bont-Gens besagt nicht, dass das Proteinexprimiert wird ( silent genes)
Diagnostik von Botulinum Toxinen am 3.6200040002258.4Ricinaufschluss(Trypsin, 14.9 .820000Ricinaufschluss(Trypsin, 372 amol)010000intensity 000150020002500m/z [D]PCR-basierteMethodenDNA30003500
Detektion von BoNT„Gold Standard“Maus Letalitätstest(DIN 10102)Detektionslimit:BoNT/A15 pg/ml
Detektion von BoNT„Gold Standard“Maus Letalitätstest(DIN 10102)ELISA1. AK: mAK 1688/22. AK: pAK 251,00010,0010 00,001,00 00,010 00,000,0010010100.00BoNT/A in 15 pg/ml14 pg/mlD. Pauly et al., Analyst 2009;D. Pauly, Poult. Sci. 2009
Detektion von BoNT„Gold Standard“Maus Letalitätstest(DIN 10102)ELISAMALDI-TOF MS1. AK: mAK 1688/22. AK: pAK H29-Biotin1. AK-bas. Anreicherung2. Tryptischer Verdau / MSBoNT/A1Intensität 010 00,001,00 00,010 00,000,0010010100.00m/zBoNT/A in 15 pg/mlDetektionslimit:14 pg/mlD. Pauly et al., Analyst 2009;D. Pauly, Poult. Sci. 2009BoNT/A1200.000 pg/mlKull et al, (2010). Anal.Chem 82, 2916
Funktioneller Endopeptidase-MS AssayBoNTQRQRSNAP25 stratMALDI-TOFAnalytikMethode ist mittels eines internen Standardsauch für quantitativen Nachweis geeignet!J. Barr et al., CDC, USA; S. Kull, ZBS3
Isolierung und Charakterisierung von Clostridienaus RealprobenAusgangsmaterial:Lebensmittel,Stuhl- oder Gewebeprobe,UmweltprobeHomogenisierung,anaerobe n, 16S rRNA-Genegg yolk agarnpBTemplinB3B2blood agarB1bvBwww.bartos.deHomogenisierung,direkte AnalyseEinzelkolonien: - anaerobes Wachstum- Gram-positiv- Lipase-positiv- Katalase-negativ- Sporenbildung
Molekularbiologischer Toxingen-NachweisNachweis des konservierten ntnh-Gens als Surrogatmarker für BoNTHA70HA17 HA33 BotRorf X3 orf X2 orf X1p21 p47NTNHBoNTNTNHBoNTRaphael et al. (2007) J. Microbiol. Methods 71: 343-346
Molekularbiologischer Toxingen-NachweisNachweis des konservierten ntnh-Gens als Surrogatmarker für BoNTHA70HA17 HA33 BotRorf X3 orf X2 orf X1p21 p47NTNHBoNTNTNHBoNTRaphael et al. (2007) J. Microbiol. Methods 71: 343-346Nachweis der bont-Gene mittels Multiplex TaqMan FInternalAmplificationControl (IAC)Kirchner et al., (2010) Appl. Environ. Microbiol., 76: 4387
Weitere Analysebont-Gensequenzierung (5 Fragmente)13900bont GenVergleich der Aminosäure-Sequenzen zur Bestimmung des SubtypsnpBTemplinB3B2B1bvB
Ein neues Krankheitsbild?
Ein neues Krankheitsbild?
„Visceraler / chronischer“ BotulismusDie Fakten: in einigen Milchviehbeständen treten seit einigen Jahren bestimmteKrankheitssymptome auf, deren Ursache(n) unklar bzw. umstritten sind:- Leistungsverluste, Lähmungserscheinungen, Ataxien, Somnolenz,Abmagerung, Konstipation / Diarrhoe, angespannte Bauchdecke,aufgekrümmte Haltung, Festliegen, Schluckstörungen, fieberhafte akuteMastitiden
„Visceraler / chronischer“ BotulismusDie Fakten: in einigen Milchviehbeständen treten seit einigen Jahren bestimmteKrankheitssymptome auf, deren Ursache(n) unklar bzw. umstritten sind:- Leistungsverluste, Lähmungserscheinungen, Ataxien, Somnolenz,Abmagerung, Konstipation / Diarrhoe, angespannte Bauchdecke,aufgekrümmte Haltung, Festliegen, Schluckstörungen, fieberhafte akuteMastitiden Betroffene Höfe sind in ihrer Existenz gefährdetVerunsicherung der landwirtschaftlichen BetriebeUrsache des Problems?Auswirkungen auf den Verbraucherschutz?- Expertengespräche am BfR (30.04.2002 und 01.09.2010, www.bfr.de)
„Visceraler / chronischer“ BotulismusHypothesen: Multifaktorielles Geschehen unter Beteiligung von C.botulinum Unklarer Beitrag von Haltungsproblemen, Fütterungsproblemen Bezug zu Umweltproblemen (u.a. Eintrag von Biogasgärrückständen) wirdhergestellt
„Visceraler / chronischer“ BotulismusHypothesen: Multifaktorielles Geschehen unter Beteiligung von C.botulinum Unklarer Beitrag von Haltungsproblemen, Fütterungsproblemen Bezug zu Umweltproblemen (u.a. Eintrag von Biogasgärrückständen) wirdhergestellt Neuer Aspekt seit 2009: Zusammenhang mit potentieller Erkrankung vonLandwirten mit neurologischen Symptomen wird diskutiert- Symptome: Muskelschwäche (schubweise), mäßig ausgeprägte Tetraparese,Schluckbeschwerden, Mundtrockenheit, Dysarthrie, Schleiersehen, schwereAugenlider, Blendempfindlichkeit, gehäufter Harndrang
Humane Verdachtsfälle: „visceraler/chronischer“ Botulismus 2009, Schleswig-Holstein, Kreis Steinburg:Meldung zweier Erkrankungen bei Landwirten, die die Falldefinition desIfSG erfüllen (Seh- oder Schluckstörungen; Nachweis des eheruntypischen BoNT/C mittels ELISA aus Stuhl) 2010, Sachsen, Voigtlandkreis:1 Verdachtsfall bei einem Landwirt, der nicht ans RKI übermittelt wurde,weil kein Labornachweis erbracht wurdeD. Werber, FG35, RKI
Humane Verdachtsfälle: „visceraler/chronischer“ Botulismus 2009, Schleswig-Holstein, Kreis Steinburg:Meldung zweier Erkrankungen bei Landwirten, die die Falldefinition desIfSG erfüllen (Seh- oder Schluckstörungen; Nachweis des eheruntypischen BoNT/C mittels ELISA aus Stuhl) 2010, Sachsen, Voigtlandkreis:1 Verdachtsfall bei einem Landwirt, der nicht ans RKI übermittelt wurde,weil kein Labornachweis erbracht wurde April 2011: Anfrage des RKI an alle Gesundheitsämter zur Situation seitdem 01.01.2009- Saarland: 1 Verdachtsfall (Landwirt)- Baden-Württemberg: 1 Verdachtsfall- Nordrhein-Westfahlen: 1 Verdachtsfall alle 3 Verdachtsfälle wurden nicht an das RKI übermittelt, weil sie nichtden Falldefinitionen entsprachen; wurden sogar z.T. nicht von denbehandelnden Ärzten dem Gesundheitsamt übermittelt.D. Werber, FG35, RKI
„Visceraler / chronischer“ Botulismus Aus Sicht der Labordiagnostik muss die Hypothese derzeit als nichtgesichert angesehen werden:- 2 Labore haben in betroffenen Betrieben bei den Rindern /Menschen freies BoNT (verschiedene Serotypen) oder anti-BoNTAntikörper nachgewiesen- mehrere Labore konnten dies in unabhängigen Stichproben ausden betroffenen Betrieben bei Mensch und Tier nicht bestätigen Im humanen Bereich: Einzelfallgeschehen unklarer Ätiologie
Forderungen im Kontext despostulierten Krankheitsbildes „visceraler Botulismus“Labordiagnostik Überprüfbare, standardisierte Diagnostik mit hochspezifischen Reagenzienund hochgereinigten Standard-Toxinen- Wissenschaftliche Publikation der verwendeten Tests inkl. Validierung- Kombination von Methoden auf verschiedenen technischen Ebenen
Forderungen im Kontext despostulierten Krankheitsbildes „visceraler Botulismus“Labordiagnostik Überprüfbare, standardisierte Diagnostik mit hochspezifischen Reagenzienund hochgereinigten Standard-Toxinen- Wissenschaftliche Publikation der verwendeten Tests inkl. Validierung- Kombination von Methoden auf verschiedenen technischen EbenenLaborvergleichsstudie des FLIKoordination des EU-Projekts EQuATox durch das RKI(Establishment of quality assurances for the detection of biological toxins of potentialbioterrorism risk; seit 01/2012)
Forderungen im Kontext despostulierten Krankheitsbildes „visceraler Botulismus“Labordiagnostik Überprüfbare, standardisierte Diagnostik mit hochspezifischen Reagenzienund hochgereinigten Standard-Toxinen- Wissenschaftliche Publikation der verwendeten Tests inkl. Validierung- Kombination von Methoden auf verschiedenen technischen EbenenLaborvergleichsstudie des FLIKoordination des EU-Projekts EQuATox durch das RKI(Establishment of quality assurances for the detection of biological toxins of potentialbioterrorism risk; seit 01/2012) Positive Proben müssen von einem unabhängigen Labor bestätigt werden
Forderungen im Kontext despostulierten Krankheitsbildes „visceraler Botulismus“Labordiagnostik Überprüfbare, standardisierte Diagnostik mit hochspezifischen Reagenzienund hochgereinigten Standard-Toxinen- Wissenschaftliche Publikation der verwendeten Tests inkl. Validierung- Kombination von Methoden auf verschiedenen technischen EbenenLaborvergleichsstudie des FLIKoordination des EU-Projekts EQuATox durch das RKI(Establishment of quality assurances for the detection of biological toxins of potentialbioterrorism risk; seit 01/2012) Positive Proben müssen von einem unabhängigen Labor bestätigt werden Zugänglichkeit von humanem und veterinärmedizinischem Untersuchungsmaterial muß gesichert sein
Forderungen im Kontext despostulierten Krankheitsbildes „visceraler Botulismus“Labordiagnostik Überprüfbare, standardisierte Diagnostik mit hochspezifischen Reagenzienund hochgereinigten Standard-Toxinen- Wissenschaftliche Publikation der verwendeten Tests inkl. Validierung- Kombination von Methoden auf verschiedenen technischen EbenenLaborvergleichsstudie des FLIKoordination des EU-Projekts EQuATox durch das RKI(Establishment of quality assurances for the detection of biological toxins of potentialbioterrorism risk; seit 01/2012) Positive Proben müssen von einem unabhängigen Labor bestätigt werden Zugänglichkeit von humanem und veterinärmedizinischem Untersuchungsmaterial muß gesichert sein Eindeutiger Nachweis des Toxins zwingend erforderlich Hinweis, aber nicht ausreichend:- Isolation des Erregers; (Nachweis von Toxin-spezifischen Antikörpern)
Forderungen im Kontext despostulierten Krankheitsbildes „visceraler Botulismus“Medizinische DiagnostikMensch: Klinische Verdachtsdiagnosen müssen von einem unabhängigenNeurologen bestätigt werden Entwicklung von klaren Diagnosekriterien und schließlich Anerkennung desKrankheitsbildes durch die Deutsche Gesellschaft für Neurologie(aktuelle Stellungnahme der DGN vom 06.02.2012)Tier: Erstellung von klaren Diagnosekriterien für die Veterinärmedizin
Forderungen im Kontext despostulierten Krankheitsbildes „visceraler Botulismus“Medizinische DiagnostikMensch: Klinische Verdachtsdiagnosen müssen von einem unabhängigenNeurologen bestätigt werden Entwicklung von klaren Diagnosekriterien und schließlich Anerkennung desKrankheitsbildes durch die Deutsche Gesellschaft für Neurologie(aktuelle Stellungnahme der DGN vom 06.02.2012)Tier: Erstellung von klaren Diagnosekriterien für die VeterinärmedizinEpidemiologie und Grundlagenforschung Konsequentes Meldeverhalten der behandelnden Ärzte Epidemiologische Studien in unauffälligen und betroffenen Betrieben,die die Prävalenz von C. botulinum und der BoNT im Tierbestand bzw.bei den Landwirten erfaßt
Das postulierte Krankheitsbild des „visceraler Botulismus“Derzeit sind wesentliche Kriterien für eine Kausalität zuBoNT oder C. botulinum nicht erbracht(Kohärenz, Konsistenz, Spezifität, Stärke des Zusammenhangs);„multifaktoriell bedingter Symptomkomplex“ /„Geschehen mit unspezifischen Krankheitserscheinungen“
Herausforderungen für die Zukunft Die Familie der BoNT-Moleküle ist komplex und umfasst derzeit siebenSerotypen mit mehr als 30 Subtypen- Funktionelle und physiologische Bedeutung der Subtypen? Aufgrund der Variabilität der BoNT-Moleküle ist ihre präzise Detektion undQuantifizierung eine Herausforderung- Standardisierung: Ringversuche, Qualitätssicherung Ergebnis-offene Suche nach den Hintergründen des multifaktoriellbedingten Symptomkomplex bei Mensch und Tier
Vielen Dank!Das RKI ist an der Untersuchungvon aktuellen Botulismus-Fällen interessiert.Bitte kontaktieren Sie:Dr. DornerRobert Koch-InstitutZentrum für Biologische SicherheitMikrobielle ToxineNordufer 2013353 BerlinTel. 030 18754 2500DornerB@rki.de
Botulismus: Aktuelle Fragestellungen . und Diagnostik. Robert Koch-Institut. Zentrum für Biologische Sicherheit. Mikro
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kesulitan belajar yang dihadapi siswa agar pengajaran perbaikan . seperti untuk bidang studi Matematika, IPA, IPS, Bahasa dan yang lainnya. Dengan tes diagnostik ini dapat diketemukan karakteristik dan sifat kesulitan
Die Ausstellung ermöglicht den Besuchern einen Einstieg in aktuelle Fragestellungen. Mit interaktiven Exponaten stellen Forschungsinstitute ihre Ergebnisse vor. www.hnf.de Ein Stück Rom kommt nach Paderborn. . AW rD für uNity Ehrung für erfolgreiche Unternehmer lghti PoWer erhält mArketiNgPreis oWl 2016 Fotos: Marketing Club OWL e. V .
Aktuelle Themen und Nachrichten 4 7 12 8 9 11 6 Inhalt Welthandel braucht Regeln. Ein Abkommen wie TTIP ergibt für die Bürgerinnen und Bürger nur Sinn, wenn wir damit die entfesselte Globalisierung in soziale und gerechte Bahnen lenken. FIFA-Skandal - für Blatter ist die S
BIFIE/Erika Schmid Dezember 2013 Dezember 2013 Aktuelle Informationen zur Kompensationsprüfung
tourism), with emphasis on the space of coastal zone used in an organized way (Agarwal and Shaw, 2007), it will be the latter one that shall constitute the focus of the present paper. Although in Nordic Countries the climatic conditions do not help the development of coastal areas and 3S tourism in the same way as they do in other more exotic destinations, still Zselling sun, sand and sea .
