Avances Terapéuticos En Errores Innatos Del Metabolismo (EIM)

Avances Terapéuticos en ErroresInnatos del Metabolismo (EIM)Viernes 28 de Julio de 2017Dr Norberto Guelbertnguelbert@arnet.com.arSección de Enfermedades MetabólicasCePriMet - Centro Privado MetabólicoHospital de Niños de CórdobaAgustin Garzón Agulla 187. Bº General Paz. Córdoba.TE 4534572

Conflicto de InteresesRecibo Honorarios por disertaciones yMedico ConsultorLaboratorio ShireLaboratorio GenzymeLaboratorio BiomarinLas fotos de los pacientes son utilizadas con fineseducativos médicos y con autorización de los mismos

Hoy qué sabemos sobre los EIM?Es más que administrarun medicamentoDesafíosGenéticasDiagnóstico precisoConocimiento y experienciaen el tema sonfundamentalesPatologíasDiagnóstico TempranoPreocupación de los padresPoblación de pacientesheterogéneaEnfoque multidisciplinario ycolaborativoHeterogeneidad de lasenfermedades generadificultades para encontrarun tratamiento uniformeTratamientoTratamiento acertado endosis precisaSabemosTiempo adecuadoSanjurjo P, Enf Metabolicas Hereditarias, 2009Poblaciones muy pequeñaspara poder comparar datos

Clasificación de los Errores Innatos del MetabolismoGrupo IEIM del metabolismo intermedioIntoxicación aguda o crónicaAminoácidos – Ácidos orgánicos – Ciclo de la urea –Azúcares simples – metales – HemGrupo IIEIM del metabolismo intermedio energéticoProcesos energéticos citoplasmáticosGlucogenosis, Glucólisis,Gluconeogénesis,Hiperinsulinismo, Creatina y pentosa-fosfatoProcesos energéticos mitocondrialesCadena respiratoria, ciclo de Krebs, defectos de piruvatooxidación, desórdenes de oxidación de ác grasos ycuerpos cetónicos.Grupo IIIEIM de Organelas celularesLisosomas, Peroxisomas, defectos de la glicosilación deproteínas y defectos en la síntesis del colesterolSaudubray JM, Sedel F, Walter JH. J Inherit Metab Dis (2006) 29:261-274

Clasificación de los Errores Innatos del MetabolismoGrupo IEIM del metabolismo intermedioIntoxicación aguda o crónicaAminoácidos – Ácidos orgánicos – Ciclo de la urea –Azúcares simples – metales – Hem1. Estabilización clínica (temperatura, asistencia respiratoria, mantenimientohemodinámico, profilaxis antibiótica, etc.)2. Depuración endógena: mantener balance metabólico positivo (nutrición enteralo parenteral, aporte de glucosa, aporte energético, restricción proteica,insulina)3. Depuración exógena: diuresis forzada, diálisis peritoneal, medicación“clarificante” como carnitina, benzoato de sodio, vitaminas, cofactores.4. Terapéutica farmacológica sindrómica5. Manejo de eventuales situaciones metabólicas (encefalopatía,hiperamoniemia, hiperlactoacidemia, convulsiones, etc.)Saudubray JM, Sedel F, Walter JH. J Inherit Metab Dis (2006) 29:261-274

Hiperfenilalaninemia: Fenilalanina en sangre por encima de 2,5mg%.Test de Screening neonatalentre el 2 y 5 díaAMINOÁCIDOS NEUTROS (LNAA)Los LNAA (tirosina, triptofano, leucina,isoleucina, valina, histidina, metionina ytreonina) compiten con la Phe en lautilización de los mismostransportadores para atravesar labarrera hematoencefálica e intestinal.Donlon Jlevy H, Scriver CR. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 2008

Otros tratamientos (de estimulación)TRATAMIENTO CON TETRAHIDROBIOPTERINA (BH4)El dihidrocloruro de sapropterina es una forma sintética de tetrahidrobiopterina(BH4), cofactor de la fenilalanina hidroxilasa (FAH). En ciertas formas de PKU esefectiva para aumentar la actividad residual de FAH y reducir los niveles de PheLa sapropterina ha sido aprobada por la FDA y la EMEA (Dic 2007) comotratamiento de formas de PKU respondedoras a la BH4, sola o asociada a dietarestringida en PhePonzone A et Al. Tetrahydrobiopterine loading test in hyperphenilalalninemia. Pediatr Resech. 1991; 30:435-8

Tirosinemia Tipo I ((hepatohepato--renal)NTBCSanjurjo P, Enf Metabolicas Hereditarias, 2009

Tirosinemia Tipo I (Supresión)1.La utilización de la Nitisona (NTBC) en Tirosinemiaen las formas clínicas aguda o crónica, ha sidoaltamente efectiva (aprob. por FDA en Julio 2001)2.La utilización prolongada de la medicación no hademostrado efectos adversos o secundarios.3.Sin embargo el NTBC:no previene la degeneración hepatocarcinomatosa,el alto costo económico que representa estaterapia yCC 3 mesesCC 12 añosel mecanismo de acción inhibiendo la enzima 4HO-fenilpirúvico-dioxigenasa, no implicaresolución absoluta del problema.El tratamiento definitivo de latirosinemia es el trasplante hepáticoPC 16 añosSanjurjo P, Enf Metabolicas Hereditarias, 2009GV 16 años

Clasificación de los Errores Innatos del MetabolismoGrupo IEIM del metabolismo intermedioIntoxicación aguda o crónicaAminoácidos – Ácidos orgánicos – Ciclo de la urea –Azúcares simples – metales – HemGrupo IIEIM del metabolismo intermedio energéticoProcesos energéticos citoplasmáticosGlucogenosis, Glucólisis,Gluconeogénesis,Hiperinsulinismo, Creatina y pentosa-fosfatoProcesos energéticos mitocondrialesCadena respiratoria, ciclo de Krebs, defectos de piruvatooxidación, desórdenes de oxidación de ác grasos ycuerpos cetónicos.Grupo IIIEIM de Organelas celularesLisosomas, Peroxisomas, defectos de la glicosilación deproteínas y defectos en la síntesis del colesterolSaudubray JM, Sedel F, Walter JH. J Inherit Metab Dis (2006) 29:261-274

Glucogenosis Tipo cemiaPiruvatoLactatoCiclo de KrebsAcetil CoAAcidemiaLácticaHiperuricemiaÁc. grasosDislipidemiaD.B. 6 añosD.L. 4 añosBeutler E, Grabowski GA; 2001. In: Scriver CR, Beaudet Al. Sly WS, Valle D (Eds). The Molecular Bases of Inherited Diseases. 8th Edn, Vol III, McGrawHill, New York, pp 3635-3668.

Glucogenosis Tipo ITratamiento dietético, dietas hipograsas, hipoproteicas y normo-hidrocarbonadasRestricción de galactosa, fructosa y azúcares simplesAlmidón o mandioca cruda como fuente de glucosa 1gr/kg cada 4 hsMedicación para dislipidemia e hiperuricemiaEl tratamiento definitivo de la Glucogenosis es el trasplante hepáticoTrasplante hepáticoD.L. 10 añosD.L. 15 añosBeutler E, Grabowski GA; 2001. In: Scriver CR, Beaudet Al. Sly WS, Valle D (Eds). The Molecular Bases of Inherited Diseases. 8th Edn, Vol III, McGrawHill, New York, pp 3635-3668.

Clasificación de los Errores Innatos del MetabolismoGrupo IEIM del metabolismo intermedioIntoxicación aguda o crónicaAminoácidos – Ácidos orgánicos – Ciclo de la urea –Azúcares simples – metales – HemGrupo IIEIM del metabolismo intermedio energéticoProcesos energéticos citoplasmáticosGlucogenosis, Glucólisis,Gluconeogénesis,Hiperinsulinismo, Creatina y pentosa-fosfatoProcesos energéticos mitocondrialesCadena respiratoria, ciclo de Krebs, defectos de piruvatooxidación, desórdenes de oxidación de ác grasos ycuerpos cetónicos.Grupo IIIEIM de Organelas celularesLisosomas, Peroxisomas, defectos de la glicosilación deproteínas y defectos en la síntesis del colesterolSaudubray JM, Sedel F, Walter JH. J Inherit Metab Dis (2006) 29:261-274

PATOLOGÍAS DE ATESORAMIENTO LISOSOMAL(PALs)Principales características1. Severa deficiencia de la actividad de una enzimalisosomal específica2. Acumulación de una o varias macromoléculasdentro del lisosoma3. Alteración de la estructura celular con variadogrado de afectación en distintos tejidos4. Curso crónico y progresivoDe Duve, 1966

Procesamiento enzimático normallisosomasnúcleoERGolgiCon permiso de Prof David Waittman (Shire Inc)

Acumulación de giCon permiso de Prof David Waittman (Shire Inc)

Manejo terapéuticoTratamiento sintomático y de las complicaciones Infecciosas Neurólogicas (hidrocefalia, síndrome del túnel carpiano) Audiológicas ( adenoidectomía, miringotomía, etc) Cardiológicas (monitoreo periódico, reemplazo valvular) Oftalmológicas (glaucoma, opacidad corneal, etc) Respiratorias y de vías aéreas superiores Ortopédicas OdontológicasEspecial cuidado con el manejo deanestesiaBeutler E, Grabowski GA; 2001. In: Scriver CR, Beaudet Al. Sly WS, Valle D (Eds). The Molecular Bases of Inherited Diseases. 8th Edn, Vol III, McGrawHill, New York, pp 3635-3668.

Tratamiento específico1. Proporcionar la enzima deficiente en forma directa –REEMPLAZO ENZIMÁTICO – con enzima recombinante.2. Proporcionar la enzima de modo indirecto a través de tejidotransplantado de donante sano –TRANSPLANTE DE MÉDULAÓSEA.3. Proporcionar la enzima indirectamente a través de célulasautólogas genéticamente modificadas para expresar dichaenzima –TERAPIA GÉNICA.4. INHIBICIÓN DEL SUSTRATO. Útil en algunas enfermedadesdonde la deficiencia enzimática no es total Beutler E, Grabowski GA; 2001. In: Scriver CR, Beaudet Al. Sly WS, Valle D (Eds). The Molecular Bases of Inherited Diseases. 8th Edn, Vol III,McGraw-Hill, New York, pp 3635-3668.

Terapia de Reemplazo Enzimático (TRE)En la Enfermedad de Gaucher, luego que Brady y col. Demostraran ladeficiencia enzimática, comenzaron los intentos de purificar laglucocerebrosidasa humana para desarrollar una terapia de reemplazode la enzima lisosomal.En 1991, se logró purificar la enzima glucocerebrosidasa humana enplacenta (alglucerasa, Ceredase, Genzyme Corporation, Cambridge).Esta enzima fue probada con éxito en un estudio clínico y aprobado parael tratamiento de la Enfermedad de Gaucher tipo I.En 1994 y debido a la limitación de tejido para su obtención, laalglucerasa fue reemplazada por imiglucerasa (Cerezyme, GenzymeCorporation) glucocerebrosidasa obtenida por tecnología de ADNrecombinante en células cultivadas de ovario de Hámster chino (CHO).Gravowski G, et al 2003;. Eur J of Ped. , Beutler E, 2001; In: Scriver CR, Beaudet Al. Sly WS, Valle D (Eds). The Molecular Bases ofInherited Diseases. 8th Edn, Vol III, McGraw-Hill, New York, pp 3635-3668.

Terapia de Reemplazo Enzimático (TRE)REnucleoGolgiCon permiso de Prof David Waittman (Shire Inc)

Enfermedad de Gaucher Tipo IBD 35 añosCasuística propia: Imágenes reproducidas con permiso del paciente

Enfermedad de Gaucher Tipo IDrogaImiglucerasarecombinanteVentajasDesventajas Experiencia de 20 años (aprobada FDA enmayo de 1994, EMEA: noviembre del 1997). Terapia de por vida Tecnología de ADN recombinante obtenida delínea celular de ovario de ratón chino Regular adherencia altratamiento Buen control de la signo-sintomatología No penetra en SNC Vía EV Perfil de eficacia y seguridad bien establecidoincluido beneficio óseo Pocos efectos adversos Tratamiento de elección para la poblaciónsevera (pediátrica) y adultaVelaglucerasaAlfa Aprobada por la FDA en febrero del 2010 ypor la EMEA en agosto 2010. Menor experienciaclínica que la Composición aminoacídica de la enzima igual imiglucerasaque la enzima natural Terapia de por vida Producción en línea celular humana pormecanismos de estimulación (norecombinación) Vía EV Regular adherencia altratamiento No penetra en SNC Tasa de conversión de anticuerpos (1.2%)Considerablemente más baja que conimiglucerasa (15-23%),Drelichman G et al. Consenso Argentino para el Tratamiento de la Enfermedad de Gaucher. 2015

Enfermedad de Gaucher Tipo ITaliglucerasaEV Aprobada por FDA en 2012 Vida media mas larga en relación a laImiglucerasa menos experiencia Terapia de por vida Vía EVMiglustatOral Aprobada por EMEA 2002 y FDA2003 Vía oral No está recomendado en niños ( de18 años) o en pacientes mayores ( 70años para EMEA, 65 años paraFDA). Complicacionesgastrointestinales diarreay pérdida de peso estánpresentes hasta un 90%durante el primer año Indicaciones limitadas:Adultos con Tipo 1,clínica leve a moderadasque no pueden recibirTREEliglustatOral Aprobada por FDA el 06-jul- 2015 Químicamente y biológicamentediferente de el Miglustat Mas potente y especifico inhibidor dela enzima Glucosilceramida sintetasa. Buen perfil de seguridad Necesita desarrolloClínico Necesita previaestabilización con TREEVDrelichman G et al. Consenso Argentino para el Tratamiento de la Enfermedad de Gaucher. 2015