211 Estudo Comparativo, Randomizado E Artigo Duplo-cego Do .
211Estudo comparativo, randomizado eduplo-cego do microagulhamento associadoao drug delivery para rejuvenescimentoda pele da região anterior do tóraxArtigoOriginalComparative, randomized, double-blind study of microneedling associated with drug delivery for rejuvenating the skin of the anteriorthorax regionDOI: SU MO Introdução: A pele fotodanificada da região anterior do tórax caracteriza-se por flacidez,rugas, hiperpigmentação, eritema, telangiectasias e atrofia. O microagulhamento tem sidousado para a entrega transdérmica de agentes ativos na pele através de microcanais, denominada drug delivery. Objetivo: Avaliação clínica do rejuvenescimento da pele da região anterior do tórax usandomicroagulhamento associado ao drug delivery. Métodos: Estudo duplo-cego randomizado, placebo controlado, realizado com 22 mulheres submetidas a três sessões de microagulhamento seguidas da aplicação tópica de umproduto teste contendo ácido hialurônico e outros ativos ou placebo. A avaliação, por comparação fotográfica, foi realizada por dermatologista alheio ao estudo e pela aplicação aospacientes de questionários de autoavaliação. Resultados: A avaliação clínica demonstrou melhora no rejuvenescimento global da peleda região anterior do tórax em 100% das pacientes. Sua análise estatística mostrou melhoriade 28% (p 0,05), com o uso do produto teste em comparação ao do placebo. A aplicaçãodos questionários às pacientes demonstrou melhora de 30% naquelas tratadas com microagulhamento e produto teste. Conclusões: A técnica do microagulhamento associada à administração transdérmica defármacos utilizada para rejuvenescimento proporciona melhora da aparência global da peleda região anterior do tórax com elevada tolerabilidade e satisfação. Palavras-chave: rejuvenescimento; colágeno; administração cutâneaABSTRACT Introduction: Photodamaged skin of the anterior thorax region is characterized by flacidity,wrinkles, hyperpigmentation, erythema, telangiectasia, and atrophy. Microneedling has beenused for the transdermal drug delivery of active agents to the skin through microchannels. Objective: To clinically evaluate the rejuvenation of the skin of the anterior thorax region resulting from the use of microneedling associated with drug delivery. Methods: Double-blind randomized, placebo-controlled study conducted with 22 women who underwent three microneedling sessions followed by the topical applicationof a test product containing hyaluronic acid and other active principles or placebo. Theevaluation was performed through photographic comparison carried out by a dermatologist oblivious to the study and the application of self-assessment questionnaires to patients. Results: Clinical evaluation showed improvement in the overall skin rejuvenation ofthe anterior thorax region in 100% of the patients. The statistical analysis showed a 28%improvement (p 0.05) with use of the test product as compared to the placebo. The responses to the questionnaires demonstrated an improvement of 30% in the patients treatedwith microneedling and the test product. Conclusions: The microneedling technique associated with the transdermal administration of drugs used for rejuvenation provides improved overall appearance of the skin ofthe anterior thorax region, with a high degree of tolerability and satisfaction.Keywords: rejuvenation; collagen; administration; cutaneousAutores:Célia Luiza Petersen Vitello Kalil1Valéria Barreto Campos2Christine Rachelle Prescendo Chaves3Luiza Helena Urso Pitassi4Stela Cignachi51 Preceptora responsável pelo Ambulatóriode Cosmiatria do Serviço de Dermatologiada Santa Casa de Misericórdia de Porto –Porto Alegre (RS), Brasil.2 Pós-graduada em dermatologia e laserpela Harvard Medical School – Cambridge(Massachusetts), EUA.3 Farmacêutica na Farmatec – São Paulo (SP),Brasil.4 Preceptora do ambulatório especializadoem cosmiatria da Universidade de Campinas (Unicamp) – Campinas (SP), Brasil.5 Médica dermatologista – Caxias do Sul(RS), Brasil.Correspondência para:Célia Luiza Petersen Vitello KalilRua Padre Chagas, 230 – Bairro Moinhosde Vento90570-080 – Porto Alegre – RSE-mail: clinicaceliakalil@via-rs.netData de recebimento: 25/06/2015Data de aprovação: 22/09/2015Trabalho realizado nos Departamentos deDermatologia da Santa Casa de Misericórdia de Porto Alegre – Porto Alegre (RS); daUniversidade de Jundiaí – Junidiaí (SP); e daUniversidade de Campinas (Unicamp) – Campinas (SP), Brasil.Suporte Financeiro: Todos os produtos deuso tópico utilizados durante o estudo foramfornecidos pela empresa Farmatec Farmáciade Manipulação Ltda., Porto Alegre (RS), Brasil.Conflito de Interesses: NenhumSurg Cosmet Dermatol 2015;7(3):211-6.Surgical 07 n3.indd 21104/11/15 17:14
212Kalil CLPV, Campos VB, Chaves CRP, Pitassi LHU, Cignachi SINTRODUÇÃOO envelhecimento da pele é o resultado das ações defatores individuais geneticamente determinados e da ação defatores externos, como tabagismo, poluição, radiação solar crônica,e outros adjuvantes, como estresse, uso de drogas, repercussão dedoenças cutâneas e sistêmicas, e fatores hormonais.1-3A região anterior do tórax é área reveladora doenvelhecimento da pele, já que é exposta ao sol e muitasvezes mantida sem tratamento algum.4,5 Existem poucosestudos publicados para o tratamento da pele dessa região. Oenvelhecimento da região anterior do tórax manifesta-se porflacidez muscular e cutânea, pigmentação difusa acastanhadae irregular, xerose, rítides superficiais e profundas, efélides,poiquilodermia,6,7 hipomelanoses e lesões pré-neoplásicas eneoplásicas.8,9 Ademais, é sabido que o processo de cicatrizaçãofica prejudicado, fazendo com que a reparação tecidual deinjúrias espontâneas ou por procedimentos cirúrgicos nessaregião seja mais lenta10,11 devido ao número reduzido de anexos.Para corrigir essas alterações diversos procedimentospodem ser utilizados:peelings químicos,ácido hialurônico injetável,toxina botulínica, radiofrequência, radiação infravermelha, luzintensa pulsada, terapia fotodinâmica e lasers fracionados nãoablativos e ablativos.12,13 Atualmente uma técnica promissoraconhecida como microagulhamento é utilizada com sucessopara tratamento do envelhecimento cutâneo da face; não há,contudo, estudos que a tenham utilizado para rejuvenescimentoda pele da região anterior do tórax.14,15Além disso, podemos associar ao microagulhamento umprocedimento que permite a entrega transdérmica de ativosselecionados (drug delivery), podendo otimizar os resultadosdesejados. Essa técnica utiliza o transporte de drogas através dapele tendo a vantagem de ser de fácil acesso, não invasiva, segurae efetiva. Entretanto, a aplicação clínica é limitada pelo estratocórneo, a principal barreira da pele. Devido a sua característicahidrofóbica e sua carga elétrica negativa, o transporte demoléculas hidrofílicas e ionizadas é um grande desafio.Assim, este estudo tem como objetivo avaliar a eficáciaclínica e a segurança de uma nova e original abordagem parao tratamento da região da face anterior do tórax utilizandomicroagulhamento associado ao drug delivery.MÉTODOSTrata-se de estudo original, sem publicações uplo-cego,randomizado por sorteio, e placebo controlado para avaliaçãoda eficácia clínica de um produto teste aplicado na pele daregião anterior do tórax em associação ao procedimento demicroagulhamento. Sua realização ocorreu em dois centros deestudos de clínicas dermatológicas privadas em Porto Alegre(RS, Brasil) e em Jundiaí (SP, Brasil) em 2014.Foram incluídas 22 mulheres tratadas pararejuvenescimento da face anterior da pele do tórax com idademédia de 55 anos, fototipo de Fitzpatrick de I a IV16 e escalade envelhecimento de Glogau 2 a 4.17 Os critérios de exclusãoconstam da quadro 1.Quadro 1: Critérios de ExclusãoHistórico prévio de cicatrizes hipertróficas e/ou queloidianasDiabetesDoença neuromuscularDistúrbio hemorrágicoDoença vascular do colágenoCorticoterapia aguda ou crônicaTerapêutica aguda ou crônica com anticoagulantePresença de cânceres de peleVerrugas na região do estudoCeratose solar na região do estudoInfecção cutâneaGravidezExpectativa não realista sobre o estudoTratamento na região da face anterior do tórax menos de seismeses anterior ao início do estudo (feito com laser ablativo ou nãoablativo, peeling profundo)Uso de isotretinoína sistêmica inferior a três mesesHistória prévia de herpes na área tratadaHistória prévia de alergia a anestésicos, como lidocaína e/outetracaínaFoi realizada a avaliação dos resultados do tratamentoantes (D0) e 30 dias após os três procedimentos mensais (D90) demicroagulhamento com aplicação do produto teste ou placebo(D0, D30 e D60), segundo randomização por sorteio. O estudofoi realizado após assinatura do TCLE e segundo as diretrizeséticas da declaração de Helsinki.O procedimento de microagulhamento foi realizadoapós aplicação de creme de anestésico tópico após demarcaçãoda região (Figura 1).O aparelho de microagulhamento utilizado no estudofoi um roller (Dr. Roller , Moohan Enterprise, Coreia do Sul)composto de 192 microagulhas de aço cirúrgico de 0,07mmde espessura e 1,5mm de comprimento, registro Anvisa/MS:80669600001, importado pela empresa MTO Importadora eDistribuidora Ltda., São Leopoldo (RS), Brasil. Para a realizaçãodo procedimento, o referido aparelho foi posicionado em umadas mãos, com o mínimo de pressão em ângulo de 45 , sobre aárea a ser tratada, realizando-se movimentos de 10 passadas emÁrea deaplicação doprocedimentode microagulhação.Fundo parafotografia: pretoFigura 1: Demarcação da área de aplicação do microagulhamentoSurg Cosmet Dermatol 2015;7(3):211-6.Surgical 07 n3.indd 21204/11/15 17:15
Microagulhamento e drug delivery na pele da região do tóraxquatro direções: horizontal, vertical, diagonais direita e esquerda,causando microssufusões hemorrágicas de forma uniforme.Imediatamente após, foi realizada limpeza com gaze umedecidacom água termal, aplicando-se então o produto teste ou oplacebo. Essa aplicação foi orientada e realizada pelo técnicoresponsável pelo estudo no centro de investigação. Foramrealizadas três sessões semelhantes com intervalo mensal (D0,D30, e D60).O produto teste é uma formulação magistral compostade: Juvenile 2%; Phytocelltec Malus Domestica 0,5%; Cell toCell 2%; Homeostatine 5%; Hyaluronic Acid 2,5%; e SérumAnidro Fluido q.s.p. 30ml. A associação dessas substâncias deuso cosmético foi utilizada com os propósitos principais deaumentar o tempo de abertura dos poros e estimular a produçãode colágeno e elastina contando com ação anti-inflamatória paraevitar o desconforto durante a aplicação.A partir do primeiro procedimento (D0), as pacientesforam orientadas a fazer aplicação domiciliar do mesmo produto,ou do placebo, com massagem suave com os dedos, até a completaabsorção, uma vez ao dia, à noite, na região em tratamento, até assessões e avaliações seguintes (D30, D60 e D90). Cada voluntáriautilizou apenas um dos tratamentos até o final do estudo.As avaliações realizadas foram: eficácia clínica (por meiode avaliação fotográfica do rejuvenescimento global da pele daregião anterior do tórax de forma comparativa entre D0 e D90,feita por dermatologista sem o conhecimento de quais pacienteshaviam aplicado a formulação teste ou placebo); avaliaçãosubjetiva pela aplicação de questionários aos pacientes sobre amelhora dos seguintes fatores relacionados ao rejuvenescimentoda pele da região anterior do tórax: rugas, textura, luminosidade,maciez, tônus, firmeza e aparência geral. Foi feita tambémavaliação fotográfica digital pelo sistema Visia (CanfieldImaging Systems, EUA), em alguns pacientes. A avaliação dasegurança do procedimento e do produto aplicado foi realizadapela aceitabilidade e tolerância do paciente assim como paraefeitos adversos observados.Análise estatística da eficácia clínicaOs resultados foram expressos como média erropadrão da média (EPM) e avaliados estatisticamente por análisedo teste t de Student. Em todos os resultados foram adotados p 0,05 como limite de significância. Os dados representam amédia EPM. *P 0,05 vs. placebo dentro do mesmo grupo.RESULTADOSAs 22 pacientes tratadas concluíram o estudo. O tempode acompanhamento foi de três meses. Os resultados obtidos sãodescritos abaixo.A avaliação da eficácia clínica demonstrou melhora significativa em 100% das pacientes tratadas. A análise estatísticamostrou melhora de 28% no rejuvenescimento global da pele daregião anterior do tórax (p 0,05), com o uso do produto testeem comparação com o placebo, após três meses de tratamento(Gráfico 1).213Gráfico 1: Avaliação estatística demonstrando comparativamente aoplacebo a melhora clínica de 28% (p 0,05) na aparência global da faceanterior do tórax quando tratado com produto testeA autoavaliação dos pacientes demonstrou melhora de30% nos pacientes tratados com uso combinado do microagulhamento e produto teste nos aspectos textura da pele, suavidadee firmeza.Foram realizadas fotografias de um grupo de pacientescom o equipamento Visia , para estudo quantitativo e qualitativocomparativo da mesma região em D0 e D90 nos aspectos rugase pigmentação. Apesar de não haver significância estatística entreos grupos, observou-se melhora clínica com o produto teste nositens citados (Figuras 2 a 4). Não foram observados efeitos adversos nas pacientes tratadas.DISCUSSÃOA pele apresenta excelente propriedade de barreiraprotegendo o organismo dos agentes físicos e químicos e assimé capaz também de restringir o acesso transdérmico de umgrande número de drogas mesmo de baixo peso molecular oulipofílicas.18 A aplicação tópica de compostos tem potencial paraser rota alternativa de administração acessível ao tecido de formasegura e ideal.19,20 O uso de técnicas que facilitam a permeaçãodos ativos aumenta seu potencial de ação.21,22 O uso combinadodo microagulhamento com drug delivery mostra-se fundamentalpara os resultados positivos clínicos obtidos.O microagulhamento tem sido descrito como técnicapraticamente indolor, simples e de tecnologia minimamenteinvasiva.23,24 A aplicação do microagulhamento permite criaçãode um meio de transporte acessível de macromoléculas e outrassubstâncias hidrofílicas para a pele.25 Assim, o microagulhamentoé ferramenta fundamental para que o produto utilizado noestudo possa agir na derme em quantidade essencial e necessáriapara os resultados obtidos de maneira eficaz e rápida com apenastrês sessões de tratamento.A técnica promove a ruptura do estrato córneo, e istoé comprovado microscopicamente pela visualização dos canaisSurg Cosmet Dermatol 2015;7(3):211-6.Surgical 07 n3.indd 21304/11/15 17:15
214Kalil CLPV, Campos VB, Chaves CRP, Pitassi LHU, Cignachi SABABABFiguras 2 A e B: Pré-tratamento e pós-tratamento (90 dias) com o produtoteste. Fotos realizadas com o equipamento Visia Figuras 3 A e B: Pré-tratamento e pós-tratamento: avaliação, medianteequipamento Visia , das rugas tratadas com produto testeFiguras 4 A e B: Pré-tratamento e pós-tratamento, avaliação pelo equipamento Visia das manchas tratadas com o produto testee aumento da perda de água transepidermal (transepidermalwater loss - TEWL).26,27 Consequentemente tem-se aumentona permeação de moléculas hidrofílicas e macromoléculasdas formulações aplicadas depois das perfurações pelomicroagulhamento.28,29 Assim, o comprimento das agulhas foisuficiente para perfurar as camadas mais superficiais da epidermee curto o bastante para não excitar as terminações nervosas napele, com boa tolerabilidade e aceitação pelo paciente. Todas aspacientes do estudo mantiveram o tratamento até o final.São poucos os recursos terapêuticos descritos para otratamento do rejuvenescimento global da pele da região anteriordo tórax. Conforme Peterson et al.,30 as principais técnicasdescritas na literatura são o uso do ácido polilático e ácidohialurônico injetáveis, toxina botulínica, escleroterapia, peelingsquímicos e, mais recentemente, lasers e terapias com luz, comoa luz intensa pulsada (LIP), terapia fotodinâmica (PDT), lasersfracionados não ablativos e ablativos. São opções minimamenteinvasivas para o rejuvenescimento da pele da região anterior dotórax, bem toleradas pelos pacientes e com baixa incidência deefeitos colaterais. Entretanto, o uso do laser fracionado ablativopode aumentar o tempo de recuperação, visto que a pele daepiderme e derme é mais fina e com menores concentraçõesde unidades pilosebáceas. Dessa maneira, alguns dessesprocedimentos, se não realizados com critério, podem acarretaralterações cicatriciais e hiperpigmentares no local. Conforme osresultados obtidos em nosso estudo, o microagulhamento pareceser técnica mais segura e menos invasiva para o tratamento daface anterior do tórax do que esse laser; visamos realizar nova eoriginal abordagem para o tratamento da pele da região anteriordo tórax utilizando a técnica do microagulhamento mais drugdelivery.A escolha dos componentes da formulação ecaracterísticas das substâncias usadas no drug delivery podeminfluenciar a permeação e o grau de irritação da pele. O usode ácido hialurônico, por exemplo, tem sido indicado paraaumentar o tempo de abertura do poro.31 Sistemas de liberaçãocontrolada podem ajudar no aumento da profundidade alcançadapelos ativos, como os lipossomas, que aumentam a concentraçãobiodisponível do ativo que atravessa o estrato córneo para maiorbiodisponibilidade na pele.32,33 A escolha do veículo ideal paraa formulação também é outro fator determinante para o bomdesempenho.28,31 O sérum anidro fluido é seguro e eficaz,sem causar ardência ou qualquer desconforto ao paciente nomomento da aplicação, possuindo também a vantagem de formarum filme sobre a pele fazendo a oclusão de extrema importânciapor aumentar consideravelmente o tempo de abertura dos porose reduzir a TEWL.Nosso estudo buscou a utilização de um produto tópicoque facilitasse a permeação de uma forma segura e que permitisseassociar ativos para rejuvenescimento que fossem determinantespara os resultados positivos obtidos com o tratamento combinado.Os ativos utilizados na formulação teste deste estudoalcançaram o objetivo principal do rejuvenescimento global dapele da região anterior do tórax. Os ativos utilizados evitam aquebra das fibras de colágeno; têm ação anti-inflamatória e inibemmetaloproteinases (MMPs), ativam o metabolismo cutâneocelular.34,35 Além disso, o conjunto de ativos utilizados ‒ Cellto Cell , Juvenile , Células-tronco da maçã e Homeostatine ‒ confere à formulação sinergia de ação, sem sinais de irritaçãoou ardor na pele, mesmo imediatamente após o procedimento.36A manutenção domiciliar com uso da fórmula testeno pós-procedimento foi fundamental para a melhora daSurg Cosmet Dermatol 2015;7(3):211-6.Surgical 07 n3.indd 21404/11/15 17:15
Microagulhamento e drug delivery na pele da região do tóraxcicatrização, hidratação e menor perda de água transepidérmica,com melhores respostas clínicas.Durante o estudo observamos alterações importantesna melhora progressiva da área tratada da pele da região anteriordo tórax ‒ as diferenças nos resultados das pacientes tornaram-seevidentes a partir de 60 dias de tratamento ‒, na concordânciacom a avaliação subjetiva e clínica, e na análise estatística, quedemonstrou melhora significativa de 28% entre o pré-tratamentoe 90 dias após.Este trabalho pode demonstrar que o uso de formulaçõesno procedimento e após não só potencializa o resultado datécnica, mas também minimiza o potencial de efeitos adversos,como as alterações pigmentares. Após a avaliação estatística,pode-se demonstrar a veracidade dos dados subjetivos com amelhora significativa das pacientes tratadas com o produto testeem relação ao placebo.O estudo multicêntrico utilizou amostra-padrão e demaior similaridade possível ao tipo de paciente de rotina noconsultório dermatológico. Além disso, uma amostra coesa estáassociada à resposta comparativa adequada dos dados, e assimpode-se referir que os dados encontrados são d
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